Qual o papel da fosfoetanolamina nos seres vivos?

Este texto inicialmente foi preparado para um livreto que acabou não sendo publicado a respeito da fosfoetanolamina. Embora não seja um artigo científico formal, creio que seja de alguma contribuição uma vez que não tenho conhecimento de nenhum artigo de revisão a respeito do composto (se souberem de algum, por favor, indiquem nos comentários).
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Qual o papel da fosfoetanolamina nos seres vivos?
A fosfoetanolamina (PEA) está presente em células de bactérias, protozoários, plantas, fungos e animais. Seu papel ainda não é completamente conhecido. A PEA serve de substrato para a produção de diversos fosfolipídios de membrana como a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina (Figs. 1, 2). Em bactérias parasitas, a molécula é adicionada a outras presentes na membrana ajudando os micro-organismos a escaparem do sistema imunológico do hospedeiro (Packlam et al 2014). Diversos efeitos contraditórios têm sido atribuídos à PEA em células animais: como estimulação (Karagezyan & Ovsepyan 1975) e inibição (Modica-Napolitano & Renshaw 2004) da atividade oxidativa das mitocôndrias; a promoção da divisão celular e/ou sobrevivência e crescimento (Kano-Sueoka et al. 1979; Kano-Sueoka & Errick 1981; Kiss 1999) e indução da apoptose celular, como defendido pelo grupo de Chierice (Ferreira et al. 2011, 2013) - porém, há indicativos de que a amostra utilizada apresentava um grau muito baixo de pureza, menos de um terço em massa seria de fato constituído de PEA (Dias et al. 2016); podendo ocorrer aumento (Vermeersch et al.2014) e redução (Cady et al. 2010) de concentração celular/tecidual durante hipóxia (baixo teor de oxigênio)/isquemia (baixa irrigação sanguínea).

Figura 1. Via de biossíntese de fosfolipídios em células de mamíferos. CDP - difosfocitidina; CTP - trifosfocitidina; CK - colina quinase; CPT - CDP-colina 1,2-diacilglicerol colinophosphotransferase; CT - CTP:fosfocolina citidiltransferase; EK - etanolamina quinase; EPT - CDP-etanolamina 1,2-diacilglicerol etanolaminofosfotransferase; ET - CTP:fosfoetanolamina citidiltransferase; PEMT - fosfatidiletanolamine N-metiltransferase; PSD - fosfatidilserina decarboxilase; PSS - fosfatidilserina sintase. Adaptado de Vance & Vance 2004 e Vance 2008.

Figura 2. Via de biossíntese de fosfolipídios em planta (Lemna paucicostata). CDP - difosfocitidina. Adaptado de Mudd & Datko 1986.

A fosfoetanolamina apresenta-se em concentração elevada em vários tecidos durante o desenvolvimento embrionário e fetal: células musculares de frango (Granata et al. 2000); músculo esquelético e cardíaco de ratos (Turner et al. 1994); cérebro de coelho (Cohen & Lin 1962);cérebro, coração, fígado, rim e baço de camundongos (Kataoka et al. 1991); cérebro de cães (Gyulai et al. 1984); pool de corpo inteiro de embriões da lagosta europeia (Homarus gammarus) (Rosa et al.2005). Também apresenta-se aumentado no útero pós-parto de coelhas (Cawkwell 1958), de ratas e mulheres (Phoenix & Wray 1994). A presença da PEA no leite materno também aumenta com o tempo de lactação (Harzer et al. 1984) e a concentração no colostro de mulher após parto precoce é mais alta do que no colostro de mulher após parto a termo (Pamblanco et al. 1989). Por outro lado, sua concentração em tecido cerebrais de indivíduos com doenças neurodegenerativas (Alzheimer e Huntington) é reduzida (Ellison et al. 1987). (Tabela 1.) Essas observações não parecem ser facilmente explicadas pelo efeito apoptótico defendido pelo grupo de Chierice; mas são compatíveis com o efeito mitogênico proposto por Kano Sueoka e colaboradores.

Tabela 1. Concentrações de fosfoetanolamina em diferentes tecidos e órgãos. Em itálico: tecidos tumorais.

Tecido/Órgão	Concentração (μmol/g pu)
humano lobo frontal (feto 5 meses) lobo frontal (feto 8 meses) lobo frontal (adulto 19 anos) córtex frontal (adulto 49,8±4,6 anos) córtex frontal (adulto 70,6±5,0 anos) córtex frontal (adulto Alzheimer) córtex frontal (adulto Huntington) lobo occipital (feto 5 meses) córtex occipital (adulto 49,8±4,6 anos) córtex occipital (adulto 70,6±5,0 anos) córtex occipital (adulto Alzheimer) córtex occipital (adulto Huntington) lobo temporal (feto 8 meses) córtex temporal (adulto 70,6±5,0 anos) córtex temporal (adulto Alzheimer) núcleo accumbens (adulto 49,8±4,6 anos) núcleo accumbens (adulto Huntington) núcleo caudado (feto 5 meses) núcleo caudado (feto 8 meses) núcleo caudado (adulto 19 anos) caudado (adulto 49,8±4,6 anos) caudado (adulto Huntington) hipotálamo (feto 5 meses) hipotálamo (feto 8 meses) hipotálamo (adulto 19 anos) hipocampo (adulto 70,6±5,0 anos) hipocampo (adulto Alzheimer) putâmen (adulto 49,8±4,6 anos) putâmen (adulto Huntington) córtex cerebral astrocitoma astrocitoma anaplástico glioblastoma ependimoma meduloblastoma meningioma neurinoma craniofaringioma cordoma adenoma da pituitária linfoma maligno adenocarcinoma pulmonar mama tumor mamário fígado carcinoma hepatocelular	7,43 6,63 0,71 0,81±0,11 0,97±0,12 0,50±0,12 0,72±0,06 5,24 0,75±0,17 0,90±0,18 0,80±0,19 0,66±0,10 6,90 1,21±0,14 0,43±0,10 1,25±0,19 0,65±0,10 9,29 8,45 1,04 1,02±0,19 0,25±0,03 6,68 3,82 0,38 0,95±0,13 0,57±0,09 1,18±0,15 0,56±0,06 1,06±0,10 1,27±0,11 2,05±0,41 2,38±0,38 1,06 4,62 1,61±0,24 1,87±0,31 0,68±0,12 2,05±0,69 4,41±1,06 4,29±0,17 2,12±0,20 0,16±0,01 2,1±1,1 0,16±0,10 2,47±0,84
rato útero (feto 20-21 dias) útero (neonato 1-3 dias) útero (fêmea adulta grávida) útero (fêmea adulta pós-parto) intestino delgado do músculo liso (adulto) intestino delgado do músculo liso (adulta grávida) músculo esquelético (feto 20-21 dias) músculo esquelético (neonato 1-3 dias) músculo esquelético (adulto) coração (feto 20-21 dias) coração (neonato 1-3 dias) coração (adulto) cérebro (feto 20-21dias) cérebro (neonato 1-3 dias) cérebro (adulto)	2,45±0,30 1,65±0,10 1,68±0,14 2,42±0,12 1,63±0,08 2,01±0,16 ~1 ~1 0,02±0,1 1,2±0,1 1,4±0,1 ~0,3 4,13±0,28 3,87±0,55 ~1
galinha músculo peitoral (embrião 9 dias) músculo peitoral (embrião 14 dias) músculo peitoral (embrião 17 dias) músculo peitoral (recém eclodido)	1,85±0,90 1,33±0,66 0,57±0,33 0,21±0,08

pu - peso úmido de tecido. Fontes: Ackerstaff et al. 2003; Bell & Bhakoo 1998, Ellison et al. 1987, Granata et al. 2000, Gribbestad et al. 1999, Podo 1999.

A PEA é produzida também pela degradação da esfingosina-1-fosfato (S1P) (Fig. 3). A S1P é um lipídio com vários efeitos no organismo: inflamação, tumorigênese e neovascularização, entre outros (Pyne & Pyne 2010).

Figura 3. Formação e degradação da esfingosina-1-fosfato. SGPL1 - esfingosina-1-fosfato liase; SK - esfingosina quinase; S1PP - esfingosina-1-fosfato fosfatase. Adaptado de Spiegel & Milstien 2003.

No entanto, células geneticamente modificadas com superexpressão da enzima esfingosina quinase (SK), que converte a esfingosina em S1P não apresentam uma taxa aumentada de divisões celulares. Somente quando a modificação também leva à superexpressão da enzima esfingosina-1-fosfato liase (SGPL1), que quebra a S1P nas moléculas PEA e hexadecenal, o efeito mitogênico é observado, sugerindo, assim, que o produto da ação conjunta das enzimas SK e SGPL1 e não a S1P em si que apresenta o efeito de estimulação da divisão celular. (Kariya et al. 2005.) Sendo a fosfoetanolamina um dos produtos da degradação da S1P, há mais acordo com a proposta da ação mitogênica da PEA, do que de um efeito inibidor ou apoptótico. Por outro lado, a superexpressão S1P fosfatase (S1PP), leva à redução da concentração celular de S1P e aumento da esfingosina e ceramida e induz ao surgimento de características apoptóticas (Mandala et al. 2000).

Em Smith et al. (1984), PEA a 1 μg/ml, na presença de outros fatores como soro fetal e insulina, apresentou efeito mitogênico para células mioepiteliais derivadas de um tumor mamário de rato; porém outras linhagens derivadas de epitélios de tumor mamário e de células mamárias não-tumorais de ratos não foram estimuladas pela PEA. Em Dhakshinamoorthy et al. (2015), PEA a 8 e 12 mM (1.692,76 1 μg/ml) estimulou a apoptose em células Jurkat (linhagem imortalizada derivada de linfócitos T humanos), mas não em linfócitos normais - apresentando até um possível efeito protetivo sobre estas últimas. Kano-Sueoka & Errick (1981), usando linhagens hormônio-dependentes de carcinoma mamário de rato expostas a uma concentração de 5 nmol/ml (0,71 μg/ml) de PEA, obtiveram um aumento de 3,4 vezes na contagem de células em relação ao controle. A mesma linhagem havia sido testada em Kano-Sueoka et al. (1979): o efeito apresentou uma relação dose dependente, aumentando até a concentração de 5 nmol/ml, na concentração de cerca de 50 nmol/ml (7,05 μg/ml), o efeito foi similar à concentração de 5 nmol/ml; em Kano-Sueoka & Errick. (1981), o efeito da PEA foi sempre crescente até a uma concentração de 10 nmol/ml (1,41 μg/ml). A linhagem hormônio-independente de carcinoma mamário de rato não apresentou a mesma resposta clara; células de hepatoma de ratos, células 3T3 de camundongos e células de fibroblasto de ratos não tiveram sua taxa de divisão aumentada pela PEA; células epiteliais normais de ratos, em testes preliminares dos autores, respondem à molécula (Kano-Sueoka et al. 1979). A etanolamina, molécula precursora da fosfoetanolamina, em Kano-Sueoka & Errick (1981), também apresentou efeito mitogênico sobre as células de carcinoma mamário de rato; mas em concentrações maiores (50 nmol/ml), apresentou efeito inibidor do crescimento. Os efeitos mitogênico e apoptótico da PEA parecem ser variáveis de acordo com a linhagem celular e a concentração aplicada.

Em células de câncer, a PEA também apresenta-se em concentrações elevadas, de duas a vinte vezes, bem como a fosfocolina (PCh) (Podo 1999) (Tabela 1). Células de câncer mamário humano triplo negativas (com três mutações que interrompem a atividade de três genes) MDA-MB-231 tratadas com ARNs interferentes pequenos (siRNA, small interfering RNA) que inibem a transcrição de quinase de etanolamina-1 (EtnK-1) e da quinase de colina-α (ChK-α) levam à redução das concentrações intracelulares de PEA e PCh. A aplicação de siRNA ChK-α também provocou a redução da viabilidade das células em 60%; o siRNA EtnK-1 reduziu a viabilidade celular em 50%.  (Shah et al. 2015.) A PEA, assim como a PCh, parecem ter um papel importante na viabilidade de células tumorais, mas em desacordo com a proposta do grupo de Chierice.

A concentração intracelular de PEA aumenta ligeira, mas consistentemente, com perturbações no metabolismo celular de naturezas diversas: privação de glicose, condição de hipóxia e de isquemia (Vermeersch et al. 2014; cf. Cady et al. 2010). Isso indica que essa elevação faça parte de um mecanismo genérico de resposta ao estresse. Ela pode resultar de um aumento na taxa de substituição dos fosfolipídios de membrana ou, se o grupo de Chierice estiver certo, de resposta apoptótica ao estresse. (Vermeersch et al. 2014.)

No cérebro do peixe euritérmico (capaz de se adaptar a uma gama ampliada de temperaturas) Perccottus glenni (frequentemente grafado erroneamente como P. glehni), a concentração de PEA aumenta quando o animal é exposto a baixas temperaturas: tanto sazonalmente, quanto em condição de choque térmico. Possivelmente devido à alteração da composição de lipídios da membrana. (Karanova 2013.)

No processo de aclimatação a baixas temperaturas do caruncho do trigo, Sitophilus granarius, e do besourinho dos grãos, Cryptolestes ferrugineus, ocorre também variação nos níveis de fosfoetanolamina no corpo. Em S. granarius, a concentração de PEA diminui com a aclimatação; já em C. ferrugineus, a concentração de PEA aumenta. (Fields et al. 1998.)

Outros efeitos estudados da fosfoetanolamina são: coagulação sanguínea - tem efeito anticoagulante (Koppel et al. 1959); ação em células do núcleo septal em cérebros de ratos - aumenta a captação de colina e síntese de acetilcolina (Bostwick et al. 1992); em neurônios do hipocampo de ratos - aumenta temporariamente a excitabilidade (Zeise & Lehmann 1987).

Conclusão Até o presente, basicamente o único papel bem estabelecido da fosfoetanolamina nos organismos é como precursor de importantes fosfolipídios de membrana celular. Vários outros interessantes efeitos têm sido atribuído à molécula: regulação do ciclo celular, ação sobre o metabolismo oxidativo, resposta ao estresse... Mas, como boa parte desses efeitos parecem variar e até apresentar resultados contrários entre diferentes estudos, seria necessário um esforço de replicação independente dos testes realizados até o momento; além de ampliação das pesquisas para determinar os fatores responsáveis por tal variação. Certamente outras funções biológicas da PEA deverão ainda ser descobertas. A maioria dos indícios, no entanto, parecem indicar que a PEA não tem efeito inibidor sobre células tumorais em concentrações fisiológicas normais. Apenas em concentrações de 10 a 100 vezes acima da normal parecem produzir efeitos de inibição ou de apoptose em certas células cancerosas e mesmo tal efeito é incerto pela possível contaminação da PEA utilizada nesses estudos do grupo de Chierice.

Referências
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Como é que é? - Vitamina C causa câncer?

Resposta curta: Não.
Resposta menos curta: Tanto quanto podemos saber vitamina C é *segura*. *Não* causa câncer (mas tampouco cura, e talvez diminua o risco de alguns).

Resposta longa abaixo.
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Noticiário a respeito de uma recente operação da polícia federal contra corrupção envolvendo grande frigoríficos brasileiros tem trazido alegação de que o ácido ascórbico - a vitamina C - foi utilizado para adulterar carne velha e estragada a fim de vendê-la como estando ainda em condições para consumo humano e que altas doses do composto seria cancerígeno*.

As informações a seguir foram tomadas da revisão sobre os efeitos da vitamina C (aka. ácido ascórbico) na saúde humana feita por Naidu (2003) e de outra por Grosso et al. (2013) (esta última revisão inclui análises apenas dos potenciais benefícios da vitamina C à saúde humana; a de Naidu examina também potenciais efeitos negativos).

De fato, em experimentos in vitro, isto é, com culturas de células, o fornecimento de ácido ascórbico na presença de ferro levou à formação de radicais oxidantes, como o ânion hidroxílico, que pode oxidar e danificar proteínas, lipídios e ADN. Porém, in vivo, isto é, nos organismos íntegros, *não* foi detectado nenhum efeito pró-oxidativo, quer na presença, quer na ausência de ferro, da suplementação com vitamina C. Igualmente *não* há bons indícios de que hiperdosagens de vitamina C cause cálculos renais, as pedras nos rins.

Bom dizer que um efeito mais propalado (diametralmente oposto da alegação veiculada agora): de proteger contra o câncer, tampouco é bem estabelecido (apenas para o caso de câncer de estômago, a vitamina C parece ter algum efeito preventivo). Uma das alegações mais conhecidas a respeito do efeito da vitamina C: de prevenir gripe, também não tem base nos dados - no máximo, e de modo bem marginal, ajuda a abreviar a duração dos sintomas da gripe (algo como 6 dias em vez da média de 7).

Naidu conclui:
"Ascorbic acid is one of the important and essential vitamins for human health. It is needed for many physiological functions in human biology. Fresh fruits, vegetables and also synthetic tablets supplement the ascorbic acid requirement of the body. However, stress, smoking, infections and burns deplete the ascorbic acid reserves in the body and demands higher doses of ascorbic acid supplementation. Based on available biochemical, clinical and epidemiological studies, the current RDA for ascorbic acid is suggested to be 100–120 mg/day to achieve cellular saturation and optimum risk reduction of heart diseases, stroke and cancer in healthy individuals. In view of its antioxidant property, ascorbic acid and its derivatives are widely used as preservatives in food industry. Many health benefits have been attributed to ascorbic acid namely antioxidant, anti-atherogenic and anti-carcinogenic activity. Lately some of these beneficial effects of ascorbic acid are contradicted. The relation between ascorbic acid and cancer is still a debatable as the molecular mechanism underlying anti-carcinogenic activity of ascorbic acid is not clearly elucidated. Regarding the pro-oxidant activity of vitamin C in presence of iron, there is compelling evidence for antioxidant protection of lipids by ascorbic acid both with and without iron co-supplementation in animals and humans. Current evidences also suggest that ascorbic acid protects against atherogenesis by inhibiting LDL oxidation. The data on vitamin C and DNA damage are conflicting and inconsistent. However, more mechanistic and human in vivo studies are warranted to establish the beneficial claims on ascorbic acid. Thus, though ascorbic acid was discovered in 17th century, the role of this important vitamin in human health and disease still remains a mystery in view of many beneficial claims and contradictions."
["O ácido ascórbico é uma das vitaminas mais importantes e essenciais à saúde humana. Na verdade, para várias funções fisiológicas da biologia humana. Frutas e vegetais frescos bem como pastilhas sintéticas suplementam o ácido ascórbico requerido pelo corpo humano. No entanto, fumo, infecções e queimaduras depletam as reservas de ácido ascórbico no corpo e demandam um dose mais alta de suplementação de ácido ascórbico. Baseado em estudos bioquímicos, clínicos e epidemiológicos disponíveis, a DDR (dose diária recomendada) para o ácido ascórbico é sugerido como 100-120 mg/dia para atingir a saturação celular e uma redução ótima do risco de doenças cardíacas, derrame e câncer em indivíduos sadios. Em vista de suas propriedades antioxidantes, o ácido ascórbico e seus derivados são amplamente usados como conservantes na indústria de alimentos. Muitos benefícios à saúde foram atribuídos ao ácido ascórbico: atividades antioxidantes, antiaterogênicas e anticancerígenas. Recentemente, alguns desses efeitos benéficos do ácido ascórbico foram contestados. A relação entre o ácido ascórbico e o câncer ainda é discutível porque o mecanismo molecular subjacente à atividade anticarcinogênica do ácido ascórbico não é ainda claramente elucidado. Em relação à atividade pró-oxidativa da vitamina C na presença de ferro, há evidência convincente de proteção antioxidativa de lipídios pelo ácido ascórbico tanto com como sem co-suplementação de ferro em animais e humanos. Indícios atuais também sugerem que o ácido ascórbico protege contra a aterogênese inibindo a oxidação do LDL (colesterol de baixa densidade). Os dados sobre vitamina C e dano ao ADN são conflitantes e inconsistentes. No entanto, mais estudos do mecanismo e em humanos estão garantidos para estabelecer as alegações de benefícios do ácido ascórbico. Assim, embora o ácido ascórbico tenha sido descoberto no século 17, o papel dessa importante vitamina na saúde humana e nas doenças ainda é um mistério em vista de muitas alegações e contestações de benefícios."]

Já Grosso et al. concluem:
"This review attempts to summarize recent and well established advances in vitamin C research and its clinical implications. Since vitamin C has the potential to counteract inflammation and subsequent oxidative damage that play a major role in the initiation and progression of several chronic and acute diseases, it represents a practical tool to administer in humans for the early prevention of such pathologic conditions. However, many of such well-known beneficial effects of vitamin C intake are still only understood at the phenomenological level and further research is needed to explore the precise effects of ascorbate in physiological systems and in the pathology of diseases at the molecular level. A better understanding of the mechanisms of its action is of major importance in order to define novel potential therapeutic implications regarding vitamin C."
["Esta revisão procura sumarizar os avanços recentes e bem estabelecidos na pesquisa sobre vitamina C e suas implicações clínicas. Como a vitamina C tem o potencial de neutralizar a inflamação e o dano oxidativo subsequente que têm um importante papel na iniciação e progressão de várias doenças crônicas e agudas, ela representa uma ferramenta prática para administrar em humanos na prevenção precoce de tais condições patológicas. No entanto, muitos desses efeitos benéficos bem conhecidos da ingestão de vitamina C são compreendidos apenas no nível fenomenológico e mais pesquisa é necessária para explorar os efeitos exatos do ascorbato em sistemas fisiológicos e na patologia dessas doenças em nível molecular. Uma melhor compreensão dos mecanismos de sua atuação é de grande importância a fim de definir novas implicações terapêuticas potenciais em relação à vitamina C."]

Particularmente em relação ao câncer, os autores pontuam:
"Due to the controversy of results on the vitamin C-cancer correlation and lack of validated mechanistic basis for its therapeutic action, further research is needed to determine the feasibility of using vitamin C in clinical treatment or prevention of cancer."
["Devido à controvérsia dos resultados sobre a correlação vitamina C-câncer e à falta de mecanismos validados para sua ação terapêutica, mais pesquisas são necessárias para determinar a viabilidade de se usar a vitamina C em tratamento clínico ou na prevenção do câncer."]

Uma meta-análise (Lee et al. 2015) de 758 estudos concluiu não haver nenhum efeito preventivo do uso de suplementos de vitamina C contra o câncer. E, como o risco relativo foi 1,00 (0,95-1,05), tampouco encontrou-se algum efeito indutor de câncer de suplementos de vitamina C. Meta-análises menores, incluindo 10 a 20 estudos cada, encontram um efeito protetivo da ingestão da vitamina C contra determinados tipos de cânceres: de esôfago (Yacong et al. 2016), de pulmão (Luo et al. 2014), de pâncreas (Hua et al. 2015), neoplasia cervical (Dan et al. 2016), glioma (Zhou et al. 2015), de próstata (Xiao-Yan et al. 2015). [Chama a atenção o fato de todas essas meta-análises menores serem de grupos chineses. Não obstante o fato de alguns deles terem sido publicados em revistas reputadas, há que se levar em conta o alerta que um grupo de pesquisadores, chineses, faz no estudo cujo título é bastante claro: "The quality of evidence in Chinese meta-analyses needs to be improved" ["A qualidade dos indícios nas meta-análises chinesas precisa ser melhorada"] (Yao et al. 2016).]

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*Alguns exemplos:
R7. "Excesso de ácido ascórbico (vitamina C) utilizado para 'maquiar' carne podre pode provocar câncer, diz especialista" e depois com o título modificado para: "Excesso de ácido ascórbico utilizado em carne podre favorece formação de pedras nos rins e, possivelmente, câncer"

Infomoney: "Operação Carne Fraca: substância encontrada em carnes pode causar problemas de saúde

- Em grandes quantidades, o ácido ascórbico pode acarretar cálculo renal e até câncer "

UOL: "Frigoríficos utilizavam vitamina C para mascarar carne estragada, diz PF"

Aparentemente parte da imprensa reproduziu sem verificar a alegação constante no termo pedido de prisão preventiva emitida pela Justiça para a operação, em que consta: "a 'maquiagem' de carnes estragadas com a substância cancerígena ácido ascórbico".

Upideite(19/mar/2017): Vale dar uma conferida na reportagem do UOL: "Produtos usados pelos frigoríficos na carne estragada fazem mal à saúde?"

Upideite(19/mar/2017): Em relação ao ácido sórbico (não confundir com ácido ascórbico, a vitamina C, é outro composto mencionado como usado para a fraude), experimentos in vitro com linfócitos humanos, demonstraram um efeito genotóxico (isto é, que causa alguma alteração nos genes ou nos cromossomos) a partir de uma concentração de 125 μg/ml de sorbato de potássio (um sal do ácido sórbico) (Mamur et al. 2010). Em uma criança de 10 kg, isso corresponderia a um consumo de 1,5 g circulando em seu corpo. Gaunt et al. (1975) com experimentos in vivo não encontrou nenhum efeito tóxico nem carcinogênico em ratos (48 machos e 48 fêmeas) alimentados com dieta acrescidas de ácido ascórbico na proporção de até 10% em massa do alimento durante 2 anos (o que significou uma ingestão de algo em torno de 2 g/dia por rato: ou algo entre 2,5 e 20 g/kg de massa corporal).

Upideite(21/mar/2017): Carlos Orsi, nos comentários, cita revisão sistemática de 78 estudos da Colaboração Cochrane (2012) sobre o efeito da suplementação de antioxidantes na saúde humana: beta-caroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E e selênio. Nenhum parece apresentar efeito de prevenção de doenças gastrointestinais, neurológicas, oculares, de pele, reumatóides, renais, hormonais e outras. Na verdade, beta-caroteno e vitamina E (e talvez a vitamina A, derivada do beta-caroteno) - compostos lipossolúveis - parecem *aumentar* a mortalidade. Nenhum efeito foi observado para vitamina C e selênio - nem preventivo nem deletério.

Os baPho-s da fosfoetanolamina sintética 5

Mais uma batelada de relatórios de testes com a fosfoetanolamina sintética (Pho-S). O Centro de Inovação e Ensaios Pré-Clínicos - CIEnP - de Santa Catarina fez estudos de toxicidade de doses diárias da Pho-S em ratos e também estudos de farmacocinética também em ratos.

Toxicidade
Dose única. Não se observou nenhum efeito tóxico na dose máxima testada: 5.000 mg/kg por via oral (n = 3 machos/3 fêmeas de ratos Sprague Dawley por dose testada).
7 dias. A dose testada foi de 1.000 mg/kg-dia. Não se observou nenhum efeito tóxico. (n = 5 machos/5 fêmeas de ratos Sprague Dawley.)
28 dias. Foram testados doses de 100 mg/kg-dia; 500 mg/kg-dia e 1.000 mg/kg-dia. (n = 8 machos/8 fêmeas de ratos Sprague Dawley.)

Nas doses de 500 e 1.000 mg/kg-dia foram observadas alterações hematológicas nos animais abatidos imediatamente após a interrupção do tratamento (animais principais): redução de hemácias, hemoglobina e hematócrito, e também houve alterações nos níveis de cálcio, fósforo, creatinina e bilirrubina total. Não se observaram alterações histopatológicas nem no tamanho dos órgãos. Nos animais que foram abatidos 14 dias após a interrupção dos tratamentos (animais de recuperação), não se observaram alterações.

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A monoetanolamina (ou simplesmente etanolamina, MEA) compõe a mistura que é a Pho-S na proporção de 18,2% a 37,5%. A DL50 oral em ratos varia de 732,24 mg/kg a 1.830,6 mg/kg. A dose de 1.000 mg de Pho-S deve ter algo entre 182 a 375 mg, enquanto a de 5.000 mg, entre 910 e 1.875 mg. O NOEL (nível sem observação de efeitos) é de 120 mg/kg-dia.

A não observação de letalidade nos indivíduos estudados, bem como outros efeitos graves, pode se dever a flutuação estatística pelo tamanho amostral relativamente baixo para cada dose ou a interações da MEA com outros compostos presentes na mistura.

Por exemplo, a etanolamina hidroclórica (EA HCl) não apresenta toxicidade a doses de 1.000 mg/kg-dia durante cerca de 100 dias. O NOAEL (nível sem observação de efeitos adversos) é de 300 mg/kg-dia

Farmacocinética

Pho-S foi aplicada em ratos intravenosamente (20 mg/kg) e também oralmente (1.000 mg/kg). Fosfoetanolamina pura (da Sigma Aldrich, PEA-SA) foi administrada na dose de 320 mg/kg também intravenosamente e oralmente. Por meio de técnica de cromatografia líquida e espectrometria de massa quantificaram a concentração de fosfoetanolamina de amostra de sangue retirada a certos intervalos. (Fig. 1.)

Figura 1. Farmacocinética de fosfoetanolamina em ratos. Painel superior: administração oral; painel inferior: administração intravenosa. Linha azul: fosfoetanolamina da Sigma Aldrich a 320 mg/kg; linha laranja: Pho-S a 1.000 mg/kg. Fonte: Schwanke et al. 2016.

Apenas 7% da fosfoetanolamina administrada oralmente são recuperados do plasma sanguíneo. A curva para a Pho-S fica ligeiramente abaixo da curva para a PEA-SA. Isso é uma outra confirmação de que a Pho-S é uma mistura com menos de 50% de PEA, já que a dose é três vezes maior do que a da PEA-SA. Considerando-se uma proporção de 32% de PEA na mistura que é a Pho-S, a biodisponibilidade da fosfoetanolamina na administração oral foi de 6,3%, similar aos 7% da PEA-SA.

Os autores ainda destacam:

"Outro aspecto que merece ser destacado neste estudo foi o tempo para atingir a concentração máxima (Lmáx) entre as duas amostras de Fosfoetanolamina avaliadas. Enquanto o tratamento pela via oral em roedores com a Fosfoetanolamina sintetizada pela USP - São Carlos variou entre cada animal (5 a 360 minutos) (tabela 0), o tmáx aproximado para a Fosfoetanolamina da Sigma variou entre 5 e 120 minutos (tabela 6). Uma possível explicação pela grande variabilidade na absorção da Fosfoetanolamina sintetizada pela USP-São Carlos poderia estar relacionada com a presença de outras susbtâncias na mesma, conforme demonstrado no relatório apresentado pelo grupo do prof. Dr. Luiz Carlos Dias (UNICAMP-SP)."