Sim, paraquedas salvam vidas. Problemas das críticas à medicina baseada em evidência e títulos sensacionalistas.

Críticas ao fundamento da medicina baseada em evidências (EBM) usando como uma espécie de metáfora ou paradigma os estudos sobre a eficácia dos paraquedas parecem ter sido inauguradas por Smith e Pell em um artigo de 2003.

Para os autores, como não havia em bases médicas estudos sobre a eficácia dos paraquedas para diminuir injúrias por queda, se levassem os preceitos da EBM, de receitar tratamentos com base em evidências devidamente coletadas, não seria possível receitar o uso de paraquedas para saltar de aviões. Como, claro, faz todo o sentido do mundo usar paraquedas quando for saltar de uma grande altitude, para os autores, isso implicaria em uma falha da EBM.

Mas essa crítica é uma caracterização errônea da EBM. Como Sackett et al. 1996 escreveram: "Evidence based medicine is not restricted to randomised trials and meta-analyses. It involves tracking down the best external evidence with which to answer our clinical questions. To find out about the accuracy of a diagnostic test, we need to find proper cross sectional studies of patients clinically suspect of harbouring the relevant disorder, not a randomised trial. For a question about prognosis, we need proper follow up studies of patients assembled at a uniform, early point in the clinical course of their disease. And sometimes the evidence we need will come from the basic sciences such as genetics or immunology. It is when asking questions about therapy that we should try to avoid the non-experimental approaches, since these routinely lead to false positive conclusions about efficacy. Because the randomised trial, and especially the systematic review of several randomised trials, is so much more likely to inform us and so much less likely to mislead us, it has become the 'gold standard'' for judging whether a treatment does more good than harm. However, some questions about therapy do not require randomised trials (successful interventions for otherwise fatal conditions) or cannot wait for the trials to be conducted. And if no randomised trial has been carried out for our patient's predicament, we must follow the trail to the next best external evidence and work from there." ["A medicina baseada em evidência não é restrita a estudos aleatorizados e meta-análises. Ela envolve buscar indícios externos que podem responder a questões clínicas. Para encontrar a precisão de um teste diagnóstico, precisamos encontrar estudos transversais adequados de pacientes clinicamente suspeitos de terem transtornos relevantes, não de testes aleatorizados. Para uma questão sobre prognóstico, precisamos de estudos adequados de acompanhamento temporal de pacientes reunidos em um ponto inicial uniforme em relação ao desenvolvimento clínico da doença. às vezes os indícios de que necessitamos virão das ciências básicas como a genética e a imunologia. É quando elaboramos questionamentos sobre uma terapia que precisamos evitar abordagens não experimentais, já que elas levam rotineiramente a conclusões sobre a eficácia baseadas em falsos positivos. Porque os estudos aleatorizados e, especialmente, a revisão sistemática de vários estudos aleatorizados, são muito mais prováveis de nos informar e muito menos prováveis de nos enganar, que se tornaram 'padrões ouro' na hora de julgar se um tratamento faz mais bem do que mal. No entanto, algumas questões sobre uma terapia não requer estudos aleatorizados (intervenções bem sucedidas para condições, de outro modo, fatais) ou não podem esperar para que tais estudos sejam realizados. E, caso nenhum estudo aleatorizado tiver sido realizado para o azar de nosso paciente, devemos seguir a trilha dos indícios que são os melhores a partir daí."]

Ou seja, mesmo se não houver estudos que mostrem diretamente a eficácia do uso de paraquedas para saltar de uma grande altura, pode-se prescrever seu uso com base em outros indícios existentes. Tanto de um ponto de vista teórico: a lei da gravitação e mecânica newtoniana são bem estabelecidas, bem como modelagem aerodinâmica para calcular o arrasto, e prever matematicamente a velocidade terminal da pessoa ao cair de uma determinada altura - e conhecimento do estrago que altas desacelerações causam em organismos modelos e em humanos. Como em bases empíricas: o fato de a velocidade de cargas usadas em testes serem bastante reduzidas; e também pelo histórico de baixa taxa de morte entre os que usam paraquedas (virtualmente zero; com ferimentos graves a uma taxa de cerca de 1 a 2 casos a cada 1.000 saltos) em comparação com pessoas que caem sem paraquedas de alturas até menores (quedas a partir do 8o andar costumam ser 100% fatais, do 6o andar, a taxa de mortalidade é de 80%; pouco mais de 10% do 2o andar e menos de 5%, do 1o andar) - mesmo que não sejam estudos sistemáticos e aleatorizados. No caso totalmente hipotético, em que a ética permitisse realizar com humanos estudos sistemáticos aleatorizados com número suficiente, aí, sim, poderíamos nos valer disso e, garantido que a metodologia seja adequada, se os resultados indicarem o contrário do que dizem esses outros indícios mais indiretos, poderíamos confiar e declarar que os paraquedas seriam inúteis com um razoável grau de confiança.

Esses dados disponíveis da eficácia de paraquedas tornam inúteis os dados de relatos de casos como de Bekerom et al. 2016, com dois eventos em que pessoas caindo de altas altitudes sem paraquedas sobreviveram (sendo que uma caiu sobre uma rede de segurança a 60 metros de altura) ou os experimentos de Yeh et al. 2018 descrevendo o resultado de saltos de aeronaves em solo paradas. O primeiro por serem relatos de caso tipo de indícios muito mais fraco do que um do tipo caso-controle (isso de modo geral, há fatores que alteram a relevância relativa); o segundo por uma falha da metodologia, ao usar alturas não relevantes (ao menos considerando o tamanho amostral utilizado).

Embora críticas a metodologias, teorias e procedimentos científicos sejam importantes para o aperfeiçoamento, elas precisam ser relevantes. Pra começar, precisam mirar em um alvo devidamente caracterizado, não em espantalhos e estereótipos que não condizem com o objeto da crítica. Não se pode acusar a EBM de falhar ao só considerarem válidos dados que venham de estudos aleatorizados quando isso não é verdade. A metodologia dos estudos críticos também precisam ser válidas.

O efeito colateral vai muito além de simplesmente gerar uma crítica mal feita. Tais estudos chamam a atenção e espalham manchetes engraçadinhas como "estudo prova que paraquedas não servem pra nada" - mesmo quando no corpo do texto da notícia explicam os detalhes, muita gente só irá ler o título. É um risco que precisamos ponderar (talvez estudos mais sistemáticos mostrando o quanto isso afeta a percepção sobre a utilidade do paraquedas sejam necessários para uma condenação mais forte; sem falar em estudos sobre o quanto isso afeta a confiança nos prognósticos e prescrições médicos).

Como é que é? - Molho de soja (shoyu) é feito com milho no Brasil? (Sim, mas...)

Causou alvoroço a notícia sobre um estudo brasileiro da composição isotópica (variantes de um mesmo elemento químico) do carbono em molhos de soja produzidos no Brasil, indicando uma grande presença provavelmente de derivado de milho na mistura.

Ocorre que é absolutamente normal o uso de outros componentes para a produção do molho além da soja (e sal e água). Geralmente é adicionada uma fonte de amido para promover o crescimento do fungo e a produção de suas enzimas - no Japão e outros países orientais é comum a adição de trigo.

O ministério da agricultura do Japão padroniza cinco tipos entre os principais, mas há variantes por todo o país. O tipo mais comum de shoyu comercializado no Japão é koikuchishoyu (濃口醤油), com uma proporção de 1:1 entre soja e trigo. O shiroshoyu (白醤油), shoyu branco, pode ser feito totalmente de trigo, mas o mais comum tem uma proporção de cerca de 75% (1 parte de soja para 3 de trigo). O usukuchishoyu (薄口醤油) tem uma coloração intermediária entre o shiroshoyu e o koikuchishoyu, tendo cerca de 66% de trigo. Quanto maior a proporção de soja, geralmente, maior o teor de glutamato (e outros aminoácidos livres), que confere(m) o umami ao molho. Quanto maior a proporção de fontes de amido, maior o teor de açúcares, que conferem um toque adocicado. (Veja na tabela 1 algumas das principais características de cada tipo.)

Tabela 1. Características de composição e coloração dos cinco tipos padronizados de shoyu japonês. (Modificado de: O'Toole 2004.)

tipo	sal (g/100 ml)	nitrogênio total (g/100 ml)	açúcares redutores (g/100 ml)	álcool (ml/100 ml)	cor	razão soja:trigo
koikuchi	16,9	1,57	3	2,3	marrom escuro	1:1	mais vendido no Japão (>80% do mercado)
usukuchi	18,9	1,19	4,2	2,1	marrom claro	mais trigo
tamari	19	2,25	5,3	0,1	quase preto	10:1	principal tipo consumido na China
saishikomi	18,6	2,39	7,5	-	quase preto	1:1	uso de shoyu cru no lugar da salmoura para fermentação líquida
shiro	19	0,5	20,2	-	amarelado	muito mais trigo

A figura abaixo representa simplificadamente o processo industrial de produção do koikuchishoyu.

Figura 1. Esquema simplificado da fabricação industrial do shoyu tipo koikuchi. Koji (ou kouji, 麹), o bolor de Aspergillus spp. sobre grãos e sementes para a iniciação da fermentação;  moromi (諸味), o mosto de fermentação do shoyu (Modificado de Luh 1995.)

Então é preciso observar- que: 1) não há proibição na legislação brasileira de adição de milho nem estabelecimento de limites para seu uso no molho de soja (como é comentado de passagem nas reportagens como a do UOL); 2) elementos amiláceos que não a soja são acrescentados normalmente na produção de shoyu, inclusive no Japão; 3) a presença de milho (e outros ingredientes) *está* indicada normalmente nos rótulos de shoyu nacionais, como determina a lei.

A única restrição que se poderia fazer é se a *ordem* dos ingredientes nos rótulos está de acordo com a quantidade de milho: se há mais milho do que soja, o milho precisa estar listado antes da soja nos ingredientes.

Os autores do estudo observam que a maioria das amostras estudadas (40 de 70 amostras de marcas brasileiras) apresentou um teor estimado de soja menor do que 20%. É preciso observar que o que o estudo determinou mais diretamente é a proporção de isótopos de carbono-13 (C-13). O milho, ao contrário da maioria das plantas, inclusive soja (e também trigo), tem o chamado metabolismo C4, em que o carbono é inicialmente fixado (incorporado) em um composto de quatro átomos de carbono (a maioria tem um metabolismo chamado de C3, que, como se pode deduzir, fixa o carbono inicialmente em um composto com três átomos de carbono). Nas plantas com metabolismo C4, ocorre uma fixação de gás carbônico com isótopo C-13 em proporção ligeiramente superior às plantas C3. Um nível mais elevado de C-13 indicaria o uso em maior quantidade de uma fonte como o milho. A metodologia, então, é bem indireta para se estabelecer a quantidade exata de milho usado - tanto é que, para pelo menos um dos pontos, a extrapolação a partir da medição de C-13 indicaria uma quantidade superior a 100% de soja, o que não faz sentido a não ser considerando-se as incertezas da avaliação para o teor de milho.

Para os pesquisadores, a possível alta quantidade de milho poderia se dever ao fato dos preços desses grãos serem, na média, menores do que os da soja. É possível e faz muito sentido (mesmo que correspondendo a alguns centavos por frasco). Mas um fator a se considerar é a diferença de gosto entre brasileiros e japoneses. Será que, em tudo o mais sendo igual (preço, quantidade de sal, cor...), o brasileiro preferiria um molho com maior umami ou um com mais açúcares? É possível que haja estudos de mercado sobre a preferência do consumidor, no entanto, como não sou da área, não tenho conhecimento a respeito.

Seria o caso de promover uma padronização do shoyu brasileiro? Não sei. Em termos de saúde - tirante legislações mais genéricas como em relação ao uso de sal, aviso de alergênicos, data de validade, tabela nutricional... -, não parece haver necessidade em função de um eventual risco pelo uso de milho. Em termos econômicos: em 2013, as vendas totais de shoyu no Brasil eram o equivalente a cerca de R$ 180 milhões/ano, não chega a ser insignificante (para fins de comparação, o ketchup movimentou cerca de 500 milhões BRL/ano em 2016); mas há lesão ao consumidor - exceto se no rótulo não for indicado o uso do milho ou a listagem sugerir um uso menor -? Essa discussão deixo para a leitora ou o leitor do GR.

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Algumas manchetes, excertos e comentários:
Exame 25.abr.2018: Estudo mostra que shoyu brasileiro é feito à base de milho
"Foram feitas análises com 70 amostras do condimento vendidas no Brasil. A presença média de soja nos produtos avaliados era de menos de 20%. Apesar de normalmente ser à base de soja no Oriente, ele é feito com milho no mercado nacional. O trigo e a cevada podem ser misturados ao shoyu, mas não fazem parte da composição principal do produto."
UOL 25.abr.2018: Shoyu produzido no Brasil não é de soja, é feito à base de milho
"Em países como Japão, China e Coreia do Sul, o molho shoyu é feito de soja com proporções pequenas de outros cereais como trigo ou cevada."
.O shoyu mais comumente vendido no Japão, por exemplo, leva 50% de trigo, o que é longe de pequeno e pode ser qualificado como fazendo parte da composição principal. Há variações que têm até 100% de trigo na composição (excetuando-se água e sal).
Terra 26.abr.2018: Estudo revela real composição do Shoyu fabricado no Brasil.
"O molho fabricado pelas indústrias brasileiras é composto por milho, e não por soja. [...] Já o milho, nesse mesmo processo apresenta o sistema de fotossíntese de C4 por gerar moléculas de açúcar que contêm quatro átomos de carbono. Essas moléculas de açúcar continuam presentes nos alimentos mesmo após seu processamento, portanto torna-se mais fácil identificar cada um deles."
.Embora o milho fosse o principal componente, havia soja - mesmo que apenas 5% (o menor teor estimado para algumas amostras), não houve nenhuma em que o molho tivesse apenas milho. O método usado não tem a ver com a quantidade de átomos de carbono nas moléculas de açúcares - porque, embora inicialmente nas plantas de metabolismo C4 o carbono seja fixado em uma molécula de 4 átomos de carbono, essa molécula é processada depois e a via fotossintética é muito similar às plantas C3; a diferença é pela fração de isótopos de carbono-13 que são incorporados (devido a afinidades das enzimas que realizam a reação).

SUS e "Medicina Alternativa": Terapia de florais

Continuando a série sobre as PICs - práticas integrativas e complementares - no SUS, vamos analisar o que a literatura científica diz a respeito da terapia de florais.

.terapia de florais
>O que é? proposta de tratamento com base em essências de flores ultradiluídas em solução alcoólica, independente de composição química ou ação farmacológica, mas por meio, supostamente, de transferência de energia ou vibração das flores para o preparado. (Vide: Ernst 2010.)
> Status: não funciona além de nível de placebo.
É ofertado pelo SUS desde março de 2018.

Thaler et al. 2009. Revisão sistemática de 4 artigos do tipo aleatorizado com controle e 2 de observações restrospectiva.
>>sem efeito: além do placebo para: dor e problemas psicológicos; ansiedade e TDAH.

Ernst 2010. Revisão sistemática de 7 artigos do tipo aleatorizado com controle.
>>sem efeito: além de placebo para: ansiedade, desempenho escolar de crianças com TDAH (transtorno do déficit de atenção e hiperatividade), tempo de parto, uso de medicamentos durante o parto.

Nota: Ersnt 2010 amplia a revisão anterior Ernst 2002, para o qual não consegui acesso - apenas o resumo: 4 estudos foram incluídos na revisão, os dois estudos que controlam para o placebo e usa a aleatorização dos tratamentos falham em detectar efeito. A técnica é muito similar à homeopatia, na qual Edward Bach, médico britânico, baseou-se para criar sua proposta de terapia de florais; não surpreende que, como aquela, esta tampouco demonstre eficácia além do placebo. Não encontrei uma meta-análise, a quantidade de estudos incluídos nas revisões sistemáticas parecem apontar para uma falta de estudos de qualidade.

SUS e "Medicina Alternativa": Musicoterapia

Continuando a série sobre as PICs - práticas integrativas e complementares - no SUS, vamos analisar o que a literatura científica diz a respeito da musicoterapia.

.musicoterapia
>O que é? Uso controlado da música, seus elementos (sons, ritmos, melodias, harmobias) e suas influências no ser humano a fim de ajudar na integração fisiológica, psicológica e emocional dos indivíduos durante o tratamento de uma doença ou deficiência. Munro & Munro 1978.*
> Status: funciona para determinados grupos e condições.
É ofertado pelo SUS desde março de 2017.
>> crianças e adolescentes com psicopatologias
Whipple 2004. Meta-análise com 9 estudos (86 crianças e adolescentes com autismo): aumento dos comportamentos sociais adequados e diminuição de comportamentos inadequados, estereotípicos e autoestimulatórios; aumento da atenção às tarefas; aumento das vocalizações, verbalizações, gestos e compreensão vocabular; aumento da ecolalia (repetição de sons emitidos por outros), comunicação e diminuição do percentual de ecolalia sobre o total de sons emitidos; aumento de atos de comunicação e interação com outros; melhora da consciência corporal e coordenação; melhora de habilidade de autocuidado e brincadeiras simbólicas. redução da ansiedade.
Shi et al. 2016. Meta-análise com 6 estudos (300 crianças com autismo): melhora do humor ('mood'), habilidade com linguagem, percepção sensorial, comportamento e habilidade social.
Gold et al. 2004. Meta-análise com 11 estudos (188 crianças e adolescentes com psicopatologias): efeitos grandes sobre doenças comportamentais e de desenvolvimento, moderado para doenças emocionais; grande melhora de resultados comportamentais e de desenvolvimento, melhora média para grande da autoimagem e piora nas habilidades sociais.
>> doenças mentais graves ('serious mental disorders')
Gold et al. 2009. Meta-análise com 15 estudos (691 indivíduos): apresenta efeitos pequenos a partir de 3 a 10 sessões e grandes entre 16 e 51 sessões tanto para indivíduos com doenças mentais graves tanto psicóticas quanto não-psicóticas quando em combinação com tratamentos padrões, nos seguintes componentes: estado global, sintomas gerais, sintomas negativos, depressão, ansiedade, funcionalidade, engajamento musical.
Gold et al. 2006. Meta-análise com 4 estudos (266 indivíduos com esquizofrenia e outras psicoses): melhora dos estados mentais e da funcionalidade social a depender do número de sessões.
>> cognição de idosos
Li et al. 2015. Meta-análise com 5 estudos (234 indivíduos): sem efeito a curto prazo sobre a capacidade cognitiva de pacientes idosos.
>> demência
Ueda et al. 2013. Meta-análise com 20 estudos (651 indivíduos): efeito moderado sobre a ansiedade e pequeno sobre sintomas comportamentais.
Fusar-Poli et al. 2017. Meta-análise com 6 estudos (330 indivíduos): efeito moderado na melhora da cognição global.
Zhang et al. 2017. Meta-análise com 34 estudos (1.757 indivíduos idosos): diminuição do comportamento violento ('disruptive behavior'), depressão e ansiedade, e melhora da função cognitiva e qualidade de vida.
>> depressão em idosos
Zhao et al. 2016. Meta-análise com 19 estudos (1.494 indivíduos): redução da depressão em idosos.
>> estresse
Pelletier 2004. Meta-análise com 22 estudos (965 indivíduos): apresenta efeitos de relaxamento de pacientes com excitação por situação de estresse - medida por meio fisiológico (batimentos cardíacos), comportamentais ou auto-relato.
Rudin et al. 2007. Meta-análsise com 6 estudos (641 indivíduos): apresenta efeito de redução da ansiedade e necessidade de anestésicos para pacientes em sessão de endoscopia.
>> neonatos prematuros & pais
Standley 2002. Meta-análise com 10 estudos (290 recém-nascidos prematuros): melhora de nível de oxigenação, ganho de massa corporal, redução de tempo de internação, aumento de tolerância a estímulos, aumento do movimento de sucção, melhora da alimentação, promoção de ligação afetiva;
Standley 2012. Meta-análise com 30 estudos (1.243 recém-nascidos em unidades de terapia intensiva): frequência cardíaca, estado comportamental, frequência respiratória, saturação de oxigênio, habilidade de sugar/mamar, tempo de internação apresentaram grande melhora; peso/gasto energético em descanso, uma melhora média; e circunferência cefálica e pressão sanguínea, pequenas melhoras.
Bieleninik et al. 2016. Meta-análise com 14 estudos (964 bebês prematuros e 266 pais): melhora a taxa respiratória do bebê e a ansiedade maternal. Sem indício suficiente a respeito de outros parâmetros fisiológicos e comportamentais.

>> hipertensão

Amaral et al. 2016: Meta-análise com 2 estudos (90 indivíduos): melhora da pressão sanguínea sistólica. Sem efeito significativo sobre a pressão sanguínea diastólica.

>> criminosos

Chen et al. 2016: Meta-análise com 5 estudos (409 indivíduos, predominantemente homens): melhora a auto-estima e a funcionalidade social.

>> transtornos associados ao uso de drogas ('substance use disorders')

Hohmann et al. 2017. Meta-análise com 40 estudos (cerca de 1.900 indivíduos): inconclusivo pela variabilidade dos resultados sobre expressão das emoções, interações em grupo, desenvolvimento de habilidades e melhoria da qualidade de vida.

Nota: Várias meta-análises acabam incluindo relativamente poucos estudos, mas, no geral, parece haver um efeito primário da musicoterapia em acalmar os indivíduos (certamente pelas características das músicas escolhidas). É uma área que parece bem ativa em pesquisa - mas com grande parte dos estudos (a julgar pela redução que há durante a filtragem das meta-análises) com qualidade que ainda deixa a desejar. Queria incluir a meta-análise de Dileo 2006, que parece ser a mais abrangente, com 183 estudos em várias áreas médicas, infelizmente não encontrei uma cópia disponível - caso futuramente consiga uma, incluo nesta análise.

Parte 4: Terapia de florais.

*Upideite(22/mar/2018): modifique a definição - originalmente utilizei a que constava no site do MS sobre as PICs, mas substituí por uma mais objetiva.

Por que não temos febre amarela urbana no Brasil?

Desde 1942 não há registro de casos da febre amarela urbana no Brasil. Mas a área considerada indene - sem registro de casos de febre amarela e sem necessidade de vacinação - vem retraindo nos últimos 20 anos (Fig. 1).

Aumento dos deslocamentos internos - temporários e permanentes, a trabalho e a turismo -, perda da cobertura vegetal e tráfico de animais, além de alterações climáticas são alguns dos fatores que podem estar envolvidos.

Figura 1. Evolução das áreas epidemiológicas de febre amarela no Brasil. Notar a retração das áreas indenes. Modificados de: FNS/MS 1999, CVE/CDD/SES-SP 2008, MS 2018 (elaboração: ?Prefeitura de Curitiba/PR).

Os esforços de vacinação - em parte pela limitação da capacidade de produção de vacinas, em parte pelos riscos, baixos, mas não ausentes, de reações adversas à vacina - há muito tempo concentram-se nas áreas endêmicas e de transição. No entanto, falhas da cobertura vacinal, em particular nas regiões de transição, parecem estar ligadas ao grande surto iniciado em 2017, especialmente em MG e ES, e que parece continuar, agora em SP.

Duas grandes áreas de concentração populacional - São Paulo e Rio de Janeiro -, por décadas mantiveram-se na região indene, o que significa um enorme contingente de pessoas sem imunidade à febre amarela. Ao mesmo tempo, são regiões com grande infestação de mosquitos do gênero Aedes, A. aegypti e A. albopictus, vetores cujas linhagens presentes por aqui se mostram em laboratório altamente competentes de transmitir as cepas do vírus amarílico em circulação no país (Couto-Lima et al. 2017). O risco de reurbanização da febre amarela no Brasil existe e não parece ser baixo.

Na verdade, o fato de haver áreas urbanas de grande população não imunizada convivendo com vetores competentes e circulação do vírus em áreas próximas torna a ausência de registros de casos urbanos da doença bastante inusitado. Que fator tem, pelo menos até o momento, evitado que isso ocorra? Apenas sorte?

Pode ser que, apesar da presença de mosquitos do gênero Aedes nas cidades brasileiras, o nível de infestação predial prevalente (IIP, a porcentagem de casas em que há presença do inseto) esteja abaixo do necessário para se iniciar e manter uma epidemia. No caso da dengue, um IPP de 1% representa baixo risco de epidemia da doença; entre 1 e 3,9%, um risco moderado; e, acima de 3,9%, um alto risco. De 3.946 municípios que realizaram o levantamento em 2017, 2.450 (62,1%) apresentaram índices baixos; 1.139 (28,9%), médios; e 357 (0,9%) índices altos. A OPAS utiliza um índice de 5% como limiar para alerta de risco de febre amarela.

Embora os mosquitos do gênero Aedes no Brasil sejam competentes para transmitir o vírus da febre amarela (YFV), a taxa de transmissão (TR, isto é, a fração dos insetos que se tornam positivos para a presença do vírus na saliva após se alimentar de sangue) parece ser ligeiramente menor em comparação à competência para transmitir o vírus da dengue (DENV). Para uma viremia entre 10^5 e 10^6 PFU/ml (PFU = 'plaque-forming unit', 'unidade formadora de placa', uma contagem da quantidade de antígenos na solução) de YFV no sangue ingerido, há uma TR entre 3,3 e 25% em relação ao total de mosquitos analisados (Couto-Lima et al. 2017). No caso do DENV, a TR chega a 8 a 47% (Guedes 2012).

O tempo de incubação também é um fator a se considerar. No caso da dengue, o tempo extrínseco de incubação, EIP - período entre a ingestão de sangue virêmico pelo mosquito e o tempo em que este se torna infeccioso -, a 25°C é de cerca de 15 dias (variando de 5 a 33 dias) e a 30°C, de 6,5 dias (2 a 14 dias); o tempo intrínseco de incubação, IIP (não confundir com o índice de infestação predial) - período entre uma pessoa ser infectada e o início da manifestação dos sintomas -, é de cerca de 5,9 dias (variando de 3 a 10 dias). Já no caso da febre amarela, o EIP é de cerca de 14 dias (2 a 37 dias) a 25°C e de 10 dias (1,4 a 27 dias) a 30°C e o IIP, de 4,3 dias (2,3 a 8,6 dias). De um lado, isso quer dizer que uma pessoa infectada com o DENV pode ficar mais tempo sem procurar atendimento médico enquanto permanece infecciosa (capaz de transmitir o vírus para outra pessoa, por meio dos mosquitos, no caso), enquanto que o paciente com o YFV desenvolve mais rapidamente os sintomas procurando ajuda médica mais cedo (e a família deverá tomar cuidado para evitar que outras pessoas possam ser infectadas). De outro, o intervalo para o mosquito ser capaz de infectar outra pessoa após picar pela primeira vez alguém infectado é maior para o caso da febre amarela em temperaturas superiores a 25°C. Isso pode significar que a febre amarela demande tanto uma densidade maior de mosquitos quanto de pessoas infectadas em relação à dengue para que uma epidemia se instale nas cidades.

Além disso, é preciso também verificar a viremia mínima para que um certa fração de mosquitos tornem-se capazes de transmitir os vírus para outro hospedeiro e como a carga viral varia nos pacientes ao longo do tempo.

Outra possibilidade seria uma interação entre a ocorrência de casos de febre amarela e de dengue. Como ambos são flavivírus e, portanto, geneticamente próximos, os anticorpos produzidos contra um são capazes de atuar sobre o outro em uma reação imunológica cruzada (Houghton-Triviño et al. 2008), o que chega a dificultar o diagnóstico correto em exame sorológico. E, de fato, a incidência de surtos de febre amarela parece ser complementar à de dengue, com relativamente pouca sobreposição (Fig. 2).

Figura 2. Áreas de ocorrência de surtos de febre amarela (painel superior) e de dengue (painel inferior) entre 1960 e 2005. Modificado de Rogers et al 2006.

A ausência de casos de febre amarela no sul e sudeste da Ásia poderia se dever à prevalência de imunidade contra a dengue. Na verdade, embora haja uma reação cruzada, a imunidade contra a dengue não parece evitar a infecção pelo vírus amarílico, porém parece reduzir a gravidade da doença (Izurieta et al. 2009). Em um levantamento de soropositividade para a dengue em Belo Horizonte entre os anos de 2006 e 2007, não se encontrou associação entre a detecção de anticorpos contra o DENV e a vacinação contra a febre amarela: embora a taxa de soropositividade de DENV (12,6%) entre os que disseram haver se vacinado contra o YFV tenha sido o dobro da entre os que disseram não haver se vacinado (6,7%), a diferença não foi significativa (Pessanha et al. 2010). Infelizmente não foi reportado se os indivíduos manifestaram sintomas da dengue, nem a gravidade do quadro. Martins et al. 2013 obtiveram uma viremia pós-vacina anti-amarílica significativamente mais baixa entre os que apresentavam soropositividade para o DENV (1,03 PFU/ml de YFV) do que para os soronegativos (1,71 PFU/ml). Esses dados e outros levam alguns pesquisadores a realmente defenderem a hipótese de que a epidemia prévia de dengue em várias cidades brasileiras teria um efeito protetivo (embora não absoluto) contra a febre amarela, o que dificultaria a reurbanização desta. No entanto, não há trabalhos formalmente publicados avançando essa hipótese, nem tampouco é defendida pelas autoridades de saúde e órgãos internacionais como a OMS.

De qualquer modo, é melhor procurar fazer a prevenção. Tanto por meio da vacinação nas áreas de risco, quanto, nas áreas urbanas, o combate à proliferação dos mosquitos. Lembrando que os Aedes spp. transmitem não apenas a dengue e a forma urbana da febre amarela, mas também outras arboviroses que recentemente foram epidemias como a zika e a chicungunha.

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A produção limitada de vacinas - a Bio-Manguinhos da Fiocruz tem capacidade de produzir até 9 milhões de doses completas de antiamarílica por mês e o Ministério da Saúde tem recebido uma média de 4 a 5 milhões de doses completas por mês - e a necessidade de proteger subitamente um grande contingente levaram as autoridades de saúde a optarem pelo fracionamento da vacina em parte da população. A dose completa, de 0,5ml, contém, no mínimo, aproximadamente 50.000 PFU (ou cerca de 26.000 IU); a dose fracionada, com 0,1ml da vacina em concentração original, contém cerca de 10.000 PFU (ou cerca de 5.230 IU). Mesmo a vacina fracionada representa uma dose 9 vezes maior do que a mínima necessária para uma taxa de imunização de 97% por pelo menos cerca de 10 meses (Martins et al. 2013). Acompanhamento futuro deve verificar quando e se uma vacinação de reforço será necessária entre os que tomaram a dose fracionada.

Qual o papel da fosfoetanolamina nos seres vivos?

Este texto inicialmente foi preparado para um livreto que acabou não sendo publicado a respeito da fosfoetanolamina. Embora não seja um artigo científico formal, creio que seja de alguma contribuição uma vez que não tenho conhecimento de nenhum artigo de revisão a respeito do composto (se souberem de algum, por favor, indiquem nos comentários).
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Qual o papel da fosfoetanolamina nos seres vivos?
A fosfoetanolamina (PEA) está presente em células de bactérias, protozoários, plantas, fungos e animais. Seu papel ainda não é completamente conhecido. A PEA serve de substrato para a produção de diversos fosfolipídios de membrana como a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina (Figs. 1, 2). Em bactérias parasitas, a molécula é adicionada a outras presentes na membrana ajudando os micro-organismos a escaparem do sistema imunológico do hospedeiro (Packlam et al 2014). Diversos efeitos contraditórios têm sido atribuídos à PEA em células animais: como estimulação (Karagezyan & Ovsepyan 1975) e inibição (Modica-Napolitano & Renshaw 2004) da atividade oxidativa das mitocôndrias; a promoção da divisão celular e/ou sobrevivência e crescimento (Kano-Sueoka et al. 1979; Kano-Sueoka & Errick 1981; Kiss 1999) e indução da apoptose celular, como defendido pelo grupo de Chierice (Ferreira et al. 2011, 2013) - porém, há indicativos de que a amostra utilizada apresentava um grau muito baixo de pureza, menos de um terço em massa seria de fato constituído de PEA (Dias et al. 2016); podendo ocorrer aumento (Vermeersch et al.2014) e redução (Cady et al. 2010) de concentração celular/tecidual durante hipóxia (baixo teor de oxigênio)/isquemia (baixa irrigação sanguínea).

Figura 1. Via de biossíntese de fosfolipídios em células de mamíferos. CDP - difosfocitidina; CTP - trifosfocitidina; CK - colina quinase; CPT - CDP-colina 1,2-diacilglicerol colinophosphotransferase; CT - CTP:fosfocolina citidiltransferase; EK - etanolamina quinase; EPT - CDP-etanolamina 1,2-diacilglicerol etanolaminofosfotransferase; ET - CTP:fosfoetanolamina citidiltransferase; PEMT - fosfatidiletanolamine N-metiltransferase; PSD - fosfatidilserina decarboxilase; PSS - fosfatidilserina sintase. Adaptado de Vance & Vance 2004 e Vance 2008.

Figura 2. Via de biossíntese de fosfolipídios em planta (Lemna paucicostata). CDP - difosfocitidina. Adaptado de Mudd & Datko 1986.

A fosfoetanolamina apresenta-se em concentração elevada em vários tecidos durante o desenvolvimento embrionário e fetal: células musculares de frango (Granata et al. 2000); músculo esquelético e cardíaco de ratos (Turner et al. 1994); cérebro de coelho (Cohen & Lin 1962);cérebro, coração, fígado, rim e baço de camundongos (Kataoka et al. 1991); cérebro de cães (Gyulai et al. 1984); pool de corpo inteiro de embriões da lagosta europeia (Homarus gammarus) (Rosa et al.2005). Também apresenta-se aumentado no útero pós-parto de coelhas (Cawkwell 1958), de ratas e mulheres (Phoenix & Wray 1994). A presença da PEA no leite materno também aumenta com o tempo de lactação (Harzer et al. 1984) e a concentração no colostro de mulher após parto precoce é mais alta do que no colostro de mulher após parto a termo (Pamblanco et al. 1989). Por outro lado, sua concentração em tecido cerebrais de indivíduos com doenças neurodegenerativas (Alzheimer e Huntington) é reduzida (Ellison et al. 1987). (Tabela 1.) Essas observações não parecem ser facilmente explicadas pelo efeito apoptótico defendido pelo grupo de Chierice; mas são compatíveis com o efeito mitogênico proposto por Kano Sueoka e colaboradores.

Tabela 1. Concentrações de fosfoetanolamina em diferentes tecidos e órgãos. Em itálico: tecidos tumorais.

Tecido/Órgão	Concentração (μmol/g pu)
humano lobo frontal (feto 5 meses) lobo frontal (feto 8 meses) lobo frontal (adulto 19 anos) córtex frontal (adulto 49,8±4,6 anos) córtex frontal (adulto 70,6±5,0 anos) córtex frontal (adulto Alzheimer) córtex frontal (adulto Huntington) lobo occipital (feto 5 meses) córtex occipital (adulto 49,8±4,6 anos) córtex occipital (adulto 70,6±5,0 anos) córtex occipital (adulto Alzheimer) córtex occipital (adulto Huntington) lobo temporal (feto 8 meses) córtex temporal (adulto 70,6±5,0 anos) córtex temporal (adulto Alzheimer) núcleo accumbens (adulto 49,8±4,6 anos) núcleo accumbens (adulto Huntington) núcleo caudado (feto 5 meses) núcleo caudado (feto 8 meses) núcleo caudado (adulto 19 anos) caudado (adulto 49,8±4,6 anos) caudado (adulto Huntington) hipotálamo (feto 5 meses) hipotálamo (feto 8 meses) hipotálamo (adulto 19 anos) hipocampo (adulto 70,6±5,0 anos) hipocampo (adulto Alzheimer) putâmen (adulto 49,8±4,6 anos) putâmen (adulto Huntington) córtex cerebral astrocitoma astrocitoma anaplástico glioblastoma ependimoma meduloblastoma meningioma neurinoma craniofaringioma cordoma adenoma da pituitária linfoma maligno adenocarcinoma pulmonar mama tumor mamário fígado carcinoma hepatocelular	7,43 6,63 0,71 0,81±0,11 0,97±0,12 0,50±0,12 0,72±0,06 5,24 0,75±0,17 0,90±0,18 0,80±0,19 0,66±0,10 6,90 1,21±0,14 0,43±0,10 1,25±0,19 0,65±0,10 9,29 8,45 1,04 1,02±0,19 0,25±0,03 6,68 3,82 0,38 0,95±0,13 0,57±0,09 1,18±0,15 0,56±0,06 1,06±0,10 1,27±0,11 2,05±0,41 2,38±0,38 1,06 4,62 1,61±0,24 1,87±0,31 0,68±0,12 2,05±0,69 4,41±1,06 4,29±0,17 2,12±0,20 0,16±0,01 2,1±1,1 0,16±0,10 2,47±0,84
rato útero (feto 20-21 dias) útero (neonato 1-3 dias) útero (fêmea adulta grávida) útero (fêmea adulta pós-parto) intestino delgado do músculo liso (adulto) intestino delgado do músculo liso (adulta grávida) músculo esquelético (feto 20-21 dias) músculo esquelético (neonato 1-3 dias) músculo esquelético (adulto) coração (feto 20-21 dias) coração (neonato 1-3 dias) coração (adulto) cérebro (feto 20-21dias) cérebro (neonato 1-3 dias) cérebro (adulto)	2,45±0,30 1,65±0,10 1,68±0,14 2,42±0,12 1,63±0,08 2,01±0,16 ~1 ~1 0,02±0,1 1,2±0,1 1,4±0,1 ~0,3 4,13±0,28 3,87±0,55 ~1
galinha músculo peitoral (embrião 9 dias) músculo peitoral (embrião 14 dias) músculo peitoral (embrião 17 dias) músculo peitoral (recém eclodido)	1,85±0,90 1,33±0,66 0,57±0,33 0,21±0,08

pu - peso úmido de tecido. Fontes: Ackerstaff et al. 2003; Bell & Bhakoo 1998, Ellison et al. 1987, Granata et al. 2000, Gribbestad et al. 1999, Podo 1999.

A PEA é produzida também pela degradação da esfingosina-1-fosfato (S1P) (Fig. 3). A S1P é um lipídio com vários efeitos no organismo: inflamação, tumorigênese e neovascularização, entre outros (Pyne & Pyne 2010).

Figura 3. Formação e degradação da esfingosina-1-fosfato. SGPL1 - esfingosina-1-fosfato liase; SK - esfingosina quinase; S1PP - esfingosina-1-fosfato fosfatase. Adaptado de Spiegel & Milstien 2003.

No entanto, células geneticamente modificadas com superexpressão da enzima esfingosina quinase (SK), que converte a esfingosina em S1P não apresentam uma taxa aumentada de divisões celulares. Somente quando a modificação também leva à superexpressão da enzima esfingosina-1-fosfato liase (SGPL1), que quebra a S1P nas moléculas PEA e hexadecenal, o efeito mitogênico é observado, sugerindo, assim, que o produto da ação conjunta das enzimas SK e SGPL1 e não a S1P em si que apresenta o efeito de estimulação da divisão celular. (Kariya et al. 2005.) Sendo a fosfoetanolamina um dos produtos da degradação da S1P, há mais acordo com a proposta da ação mitogênica da PEA, do que de um efeito inibidor ou apoptótico. Por outro lado, a superexpressão S1P fosfatase (S1PP), leva à redução da concentração celular de S1P e aumento da esfingosina e ceramida e induz ao surgimento de características apoptóticas (Mandala et al. 2000).

Em Smith et al. (1984), PEA a 1 μg/ml, na presença de outros fatores como soro fetal e insulina, apresentou efeito mitogênico para células mioepiteliais derivadas de um tumor mamário de rato; porém outras linhagens derivadas de epitélios de tumor mamário e de células mamárias não-tumorais de ratos não foram estimuladas pela PEA. Em Dhakshinamoorthy et al. (2015), PEA a 8 e 12 mM (1.692,76 1 μg/ml) estimulou a apoptose em células Jurkat (linhagem imortalizada derivada de linfócitos T humanos), mas não em linfócitos normais - apresentando até um possível efeito protetivo sobre estas últimas. Kano-Sueoka & Errick (1981), usando linhagens hormônio-dependentes de carcinoma mamário de rato expostas a uma concentração de 5 nmol/ml (0,71 μg/ml) de PEA, obtiveram um aumento de 3,4 vezes na contagem de células em relação ao controle. A mesma linhagem havia sido testada em Kano-Sueoka et al. (1979): o efeito apresentou uma relação dose dependente, aumentando até a concentração de 5 nmol/ml, na concentração de cerca de 50 nmol/ml (7,05 μg/ml), o efeito foi similar à concentração de 5 nmol/ml; em Kano-Sueoka & Errick. (1981), o efeito da PEA foi sempre crescente até a uma concentração de 10 nmol/ml (1,41 μg/ml). A linhagem hormônio-independente de carcinoma mamário de rato não apresentou a mesma resposta clara; células de hepatoma de ratos, células 3T3 de camundongos e células de fibroblasto de ratos não tiveram sua taxa de divisão aumentada pela PEA; células epiteliais normais de ratos, em testes preliminares dos autores, respondem à molécula (Kano-Sueoka et al. 1979). A etanolamina, molécula precursora da fosfoetanolamina, em Kano-Sueoka & Errick (1981), também apresentou efeito mitogênico sobre as células de carcinoma mamário de rato; mas em concentrações maiores (50 nmol/ml), apresentou efeito inibidor do crescimento. Os efeitos mitogênico e apoptótico da PEA parecem ser variáveis de acordo com a linhagem celular e a concentração aplicada.

Em células de câncer, a PEA também apresenta-se em concentrações elevadas, de duas a vinte vezes, bem como a fosfocolina (PCh) (Podo 1999) (Tabela 1). Células de câncer mamário humano triplo negativas (com três mutações que interrompem a atividade de três genes) MDA-MB-231 tratadas com ARNs interferentes pequenos (siRNA, small interfering RNA) que inibem a transcrição de quinase de etanolamina-1 (EtnK-1) e da quinase de colina-α (ChK-α) levam à redução das concentrações intracelulares de PEA e PCh. A aplicação de siRNA ChK-α também provocou a redução da viabilidade das células em 60%; o siRNA EtnK-1 reduziu a viabilidade celular em 50%.  (Shah et al. 2015.) A PEA, assim como a PCh, parecem ter um papel importante na viabilidade de células tumorais, mas em desacordo com a proposta do grupo de Chierice.

A concentração intracelular de PEA aumenta ligeira, mas consistentemente, com perturbações no metabolismo celular de naturezas diversas: privação de glicose, condição de hipóxia e de isquemia (Vermeersch et al. 2014; cf. Cady et al. 2010). Isso indica que essa elevação faça parte de um mecanismo genérico de resposta ao estresse. Ela pode resultar de um aumento na taxa de substituição dos fosfolipídios de membrana ou, se o grupo de Chierice estiver certo, de resposta apoptótica ao estresse. (Vermeersch et al. 2014.)

No cérebro do peixe euritérmico (capaz de se adaptar a uma gama ampliada de temperaturas) Perccottus glenni (frequentemente grafado erroneamente como P. glehni), a concentração de PEA aumenta quando o animal é exposto a baixas temperaturas: tanto sazonalmente, quanto em condição de choque térmico. Possivelmente devido à alteração da composição de lipídios da membrana. (Karanova 2013.)

No processo de aclimatação a baixas temperaturas do caruncho do trigo, Sitophilus granarius, e do besourinho dos grãos, Cryptolestes ferrugineus, ocorre também variação nos níveis de fosfoetanolamina no corpo. Em S. granarius, a concentração de PEA diminui com a aclimatação; já em C. ferrugineus, a concentração de PEA aumenta. (Fields et al. 1998.)

Outros efeitos estudados da fosfoetanolamina são: coagulação sanguínea - tem efeito anticoagulante (Koppel et al. 1959); ação em células do núcleo septal em cérebros de ratos - aumenta a captação de colina e síntese de acetilcolina (Bostwick et al. 1992); em neurônios do hipocampo de ratos - aumenta temporariamente a excitabilidade (Zeise & Lehmann 1987).

Conclusão Até o presente, basicamente o único papel bem estabelecido da fosfoetanolamina nos organismos é como precursor de importantes fosfolipídios de membrana celular. Vários outros interessantes efeitos têm sido atribuído à molécula: regulação do ciclo celular, ação sobre o metabolismo oxidativo, resposta ao estresse... Mas, como boa parte desses efeitos parecem variar e até apresentar resultados contrários entre diferentes estudos, seria necessário um esforço de replicação independente dos testes realizados até o momento; além de ampliação das pesquisas para determinar os fatores responsáveis por tal variação. Certamente outras funções biológicas da PEA deverão ainda ser descobertas. A maioria dos indícios, no entanto, parecem indicar que a PEA não tem efeito inibidor sobre células tumorais em concentrações fisiológicas normais. Apenas em concentrações de 10 a 100 vezes acima da normal parecem produzir efeitos de inibição ou de apoptose em certas células cancerosas e mesmo tal efeito é incerto pela possível contaminação da PEA utilizada nesses estudos do grupo de Chierice.

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