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segunda-feira, 19 de fevereiro de 2018

"Onde estão eles?" O não-paradoxo de Fermi

Entre os filomatas, particularmente os entusiastas da exploração espacial e da astrobiologia, mas também entre várias pessoas fora desses círculos, é bem conhecida a proposição denominada "paradoxo de Fermi".

O físico italiano Enrico Fermi, considerando uma alta probabilidade a priori da existência de civilizações alienígenas (em parte, pelo vasto número de estrelas - e, portanto, de planetas - a exoplanetologia ainda não havia se iniciado -, num tipo de raciocínio que seria formalizado, por exemplo, pela também famigerada equação de Drake), perguntou-se: "onde estão eles?" Aparentemente questionando a possibilidade de viagens intergaláticas.

Eu fico particularmente um tanto ressabiado com o uso da qualificação "paradoxo" para esse raciocínio. Não consigo ver um paradoxo - uma contradição interna que acabe resultando na negação da veracidade de uma afirmação em função da própria veracidade dessa negação: como no igualmente famoso paradoxo do mentiroso: "eu sou mentiroso" ou "esta frase é falsa" - nem uma análise sob a lógica clássica (em que os valores de verdade são absolutos - ou algo é verdadeiro ou algo é falso -, nem sob uma lógica do tipo fuzzy - em que os valores de verdade variam em um contínuo de probabilidade).

Abaixo reproduzo com ligeiras modificações o que escrevi alhures.

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O principal, simples silogismo lógico: modus tollens (negação do consequente):

Se P então Q, implica que: Se ~Q, então ~P

> Se choveu, então a rua está molhada. A rua não está molhada, então não choveu.

> Se há vida (inteligente) alienígena pelo universo, então teremos sinais por aqui de sua existência. Não temos sinais aqui de sua existência, então não há vida (inteligente) alienígena pelo universo.

> Se eu tirei só dez nos exames, passo de ano. Não passei de ano, então não tirei só dez nos exames.

Sim, pode-se contestar a negação de Q, ou pode-se contestar a premissa maior. Em qualquer dos casos *não* temos P e ~P ao mesmo tempo.

Só isso já mostra a impossibilidade da pergunta de Fermi ser considerada um paradoxo.

Mas há mais problemas.

A existência de vida (inteligente) alienígena *não* é uma certeza. É uma conjectura, uma suposição. O valor de verdade para a premissa: "há vida (inteligente) alienígena em algum lugar" é, portanto (ao menos por enquanto) menor do que 1. O que significa que o valor de verdade da premissa complementar "*não* há vida (inteligente) alienígena em lugar algum" é maior do que 0.

Por outro lado, a composição condicional: "Se A então B" tem o valor de verdade dado por:
1 - ([A] - [B]),
em que [A] e [B] são os valores de verdade de A e de B.

Ou seja, o valor de verdade da premissa: "Se há vida (inteligente) alienígena pelo universo, então teremos sinais por aqui de sua existência" é dada por 1 menos a diferença entre os valores de verdade de "há vida (inteligente) alienígena pelo universo" e "temos sinais por aqui de sua existência".

Vamos supor que haja vida (inteligente) alienígena e que haja sinais de sua existência, então os valores de verdade são:
[A] = 1; [B] = 1; [A -> B] = 1 - (1 - 1) = 1 - 0 = 1
Até aqui não temos nenhum paradoxo.

O que se propõe é que haja paradoxo na situação em que [A] > 0 e [B] =0.
Mas isso implica em:
[A -> B] = 1 - ([A] - 0) = 1 - [A]
E quanto mais tivermos certeza da existência de alienígenas, *menos* verdadeiro é a condição de Fermi. Novamente, nenhum paradoxo. Por outro lado, nessas circunstâncias, a condição de Fermi fica mais verdadeiro, quanto mais improvável for a existência de aliens. O que, sem surpresas, *não* nos leva a nenhum paradoxo - e reforça o que a análise aristotélica anterior nos leva a concluir: ~Q implica em ~P, a negação do consequente, implica na negação do antecedente.

Isto é, considerar a pergunta de Fermi um paradoxo é contrário à lógica - tanto à tradicional quanto à difusa.
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Quase nunca pretendo originalidade, aqui não é diferente. Era algo tão patente que eu havia considerado muito provável alguém haver argumentado de modo similar. E, de fato, havia o trabalho de Freitas Jr. (1985) que havia antecipado meu raciocínio em mais de duas décadas. Mas eu fico feliz em saber que cheguei de modo independente às mesmas conclusões gerais - e por caminhos parecidos. No caso, o autor argumenta que o "paradoxo de Fermi" não pode ser usado para se concluir pela inexistência de ETs; eu uso a conclusão complementar de que, tampouco, pode ser usado pra se concluir pela *existência* de ETs. "Onde estão eles?" é uma pergunta motivadora válida para pesquisa: tanto em busca de sinais de civilizações extraterrestres ou da impossibilidade de sua existência, quanto explorar as possibilidades e interdições a viagens interestelares. Mas não é um paradoxo, não devendo ser usado nem para, por si mesma, concluir pela (in)existência necessária de inteligência alienígena (inteligência fora da Terra, a rigor, existe; a uns 408.000 m da superfície de nosso planeta viajando em um veículo a uma velocidade de cerca de 27.600 km/h: os astronautas da Estação Espacial Internacional).

segunda-feira, 12 de fevereiro de 2018

Divagação científica - divulgando ciências cientificamente 33

Minhas anotações do trabalho de Flemming et al. sobre os efeitos da manipulação da emoção através de tratamento narrativo e do uso de imagens na aquisição de conhecimento e mudança na percepção do risco dos leitores.

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Flemming, D. et al. 2018. Emotionalization in Science Communication: the impact of narratives and visual representations on knowledge gain and risk perception. Front. Commun. 3: article 3. doi: 10.3389/fcomm.2018.00003

.Sujeitos experimentais:
127 estudantes universitários: 99 mulheres, 35 homens, 1 não informou o sexo.
Idade: média 25,93 (DP 9,32) anos.
Participação em troca de 6 euros.

.Condições experimentais:
tipo textual: artigo narrativo x lista de fatos;
visualização: com fotografia x sem fotografia
artigo narrativo/fotografia: 31 sujeitos (22 mulheres, 9 homens)
artigo narrativo/sem fotografia: 32 sujeitos (24 mulheres, 8 homens)
lista de fatos/fotografia: 32 sujeitos (23 mulheres, 9 homens)
lista de fatos/sem fotografia: 32 sujeitos (22 mulheres, 9 homens, 1 pessoa sem indicação do sexo)

Os sujeitos preenchiam no computador um teste de conhecimento sobre raposas, um questionário de atitude e um de percepção de risco; após o tratamento (para o qual eram designados aleatoriamente), respondiam novamente aos testes de conhecimento, e questionários de atitude e percepção de risco e informavam seus dados demográficos.

>Testes e questionários
O teste de conhecimentos sobre raposas consistia em 9 questões do tipo verdadeiro/falso com 5 afirmações verdadeiras (p.e. 'raposas sobem em árvore') e 4 falsas (como 'raposas não têm uma estação de acasalamento, reproduzindo-se o ano todo').

No questionário de atitude, os sujeitos respondiam em uma escala Likert de 4 pontos: 0 'discordo totalmente' a 3 'concordo totalmente'. P.e. 'As raposas pertencem à natureza e aos ambientes humanos e deve-se permitir que vivam aí'. (Alfa de Cronbach: α=0,67 pré-teste; α=0,71 pós-teste.)

No questionário de percepção de risco de doença infecciosa trazida pelas raposas para os humanos e animais domésticos, os estudantes, em escala Likert de 4 pontos: 0 'virtualmente nenhum risco' a 3 'alto risco', além da opção 'não é possível estimar', avaliavam seis doenças: raiva, equinococose, cinomose, febre aftosa (risco inexistente para raposas), sarna e 'morbus metum' (uma doença fictícia). (Alfa de Cronbach: α=0,79 pré-teste; α=0,77 pós-teste.)

>Textos
Ambos os textos continham as mesmas informações básicas que permitiriam responder corretamente ao teste de conhecimentos.
Artigo narrativo: em forma de texto noticioso sobre um projeto de pesquisa; no texto um biólogo descrevia o dia a dia de duas raposas chamadas Freddy e Tina que viviam na cidade e monitorados pelo projeto.
Lista de fatos: as mesmas informações factuais gerais sobre as raposas eram apresentadas em uma lista de afirmações isoladas.

P.e.
lista:
.“Foxes are the only dogs that can climb trees." ['Raposas são os únicos canídeos capazes de subir em árvores.']
.“Foxes are omnivores (their diet includes rodents, windfall, or food remnants) and have few specific demands on their habitat. This makes them very adaptable.”['Raposas são onívoras (sua dieta inclui roedores, frutos caídos e restos de comida) e têm poucas necessidades específicas de hábitat. Isso as torna muito adaptáveis.']
narrativa:
“Freddy has formed a habit of climbing trees (when he is in danger), since foxes are the only dogs that can climb.” ['Freddy adquiriu o hábito de subir em árvores (quando em perigo), uma vez que as raposas são os únicos canídeos que podem subir em árvores.'']
“While foxes in the forest usually feed on rodents and windfall … Freddy and Tina also plunder a garbage can every now and then to get food remnants. Foxes are absolute omnivores, so they can survive practically everywhere. Freddy usually drags his prey into the den and shares with Tina and the young. Unless he finds a piece of pizza—then he prefers to eat it himself.” ['Embora as raposas na floresta normalmente se alimentem de roedores e frutos caídos... Freddy e Tina, além disso, costumam atacar lixeiras para obter restos de comida. As raposas são totalmente onívoras, assim podem sobreviver em praticamente qualquer lugar. Freddy normalmente arrasta as presas para sua toca e divide com Tina e os filhotes. A menos que encontre um pedaço de pizza - aí ele prefere comer tudo sozinho.']
O texto narrativo consistia de 841 palavras; a lista, de 307.

Na condição 'com fotografia' os textos eram acompanhados de 4 fotografias emocionalmente apelativas (como de filhote de raposa), sem relação com os textos e sem valor informativo para o teste de conhecimento.

.Resultados

Tabela 1. Variação pré-pós-teste do conhecimento, atitude e risco.



Variável pré pós t p d
M DP M DP
conhecimento 5,31 1,74 8,15 0,91 -17,78 <0 td=""> 1,58
atitude 1,87 0,54 2,02 0,52 -5,55 <0 td=""> 0,49
percepção de risco 0,82 0,48 0,68 0,41 3,18 <0 td=""> 0,28

Tabela 2. Diferenças entre as condições de tratamento no conhecimento, atitude e risco.

Variável Preditor F p ηp2
ganho conhecimento tipo textual 1,32 0,253 0,01
visualização 1,47 0,228 0,01
tipo textual x visualização 13,04 <0 td=""> 0,10
desenvolvimento da atitude tipo textual 0,64 0,424 0,00
visualização 0,21 0,648 0,00
tipo textual x visualização 0,06 0,810 0,00
modificação da percepção de risco tipo textual 6,54 0,012 0,05
visualização 3,78 0,054 0,03
tipo textual x visualização 0,42 0,516 0,00

.ganho de conhecimento (conhecimento pós-teste - conhecimento pré-teste)
>lista de fatos/fotografia: 1,94 (±1,54) b
>lista de fatos/sem fotografia: 3,41 (±1,97) a
>narrativo/fotografia: 3,39 (±1,31) a
>narrativo/sem fotografia: 2,66 (±1,94) a, b
(letras iguais sem diferenças significativas)
.desenvolvimento da atitude (atitude pós-teste - atitude pré-teste)
sem diferenças significativas entre as condições
.modificação da percepção de risco (percepção de risco pós-teste - percepção pré-teste)
>lista de fatos: -0,25 (±0,42) x narrativo: -0,03 (±0,52); p=0,012 (significativo)
>com fotografia: -0,22 (±0,51) x sem fotografia: -0,05 (±0,44); p=0,054 (não significativo)

Figura 1. Efeito do tipo textual (narrativo x lista de fatos) e de visualização (com ou sem fotografia emotivas) na aquisição de conhecimento (painel à esquerda) e na alteração da percepção de risco (painel à direita). Fonte: Flemming et al. 2018

segunda-feira, 5 de fevereiro de 2018

Por que não temos febre amarela urbana no Brasil?

Desde 1942 não há registro de casos da febre amarela urbana no Brasil. Mas a área considerada indene - sem registro de casos de febre amarela e sem necessidade de vacinação - vem retraindo nos últimos 20 anos (Fig. 1).

Aumento dos deslocamentos internos - temporários e permanentes, a trabalho e a turismo -, perda da cobertura vegetal e tráfico de animais, além de alterações climáticas são alguns dos fatores que podem estar envolvidos.


Figura 1. Evolução das áreas epidemiológicas de febre amarela no Brasil. Notar a retração das áreas indenes. Modificados de: FNS/MS 1999, CVE/CDD/SES-SP 2008, MS 2018 (elaboração: ?Prefeitura de Curitiba/PR).

Os esforços de vacinação - em parte pela limitação da capacidade de produção de vacinas, em parte pelos riscos, baixos, mas não ausentes, de reações adversas à vacina - há muito tempo concentram-se nas áreas endêmicas e de transição. No entanto, falhas da cobertura vacinal, em particular nas regiões de transição, parecem estar ligadas ao grande surto iniciado em 2017, especialmente em MG e ES, e que parece continuar, agora em SP.

Duas grandes áreas de concentração populacional - São Paulo e Rio de Janeiro -, por décadas mantiveram-se na região indene, o que significa um enorme contingente de pessoas sem imunidade à febre amarela. Ao mesmo tempo, são regiões com grande infestação de mosquitos do gênero Aedes, A. aegypti e A. albopictus, vetores cujas linhagens presentes por aqui se mostram em laboratório altamente competentes de transmitir as cepas do vírus amarílico em circulação no país (Couto-Lima et al. 2017). O risco de reurbanização da febre amarela no Brasil existe e não parece ser baixo.

Na verdade, o fato de haver áreas urbanas de grande população não imunizada convivendo com vetores competentes e circulação do vírus em áreas próximas torna a ausência de registros de casos urbanos da doença bastante inusitado. Que fator tem, pelo menos até o momento, evitado que isso ocorra? Apenas sorte?

Pode ser que, apesar da presença de mosquitos do gênero Aedes nas cidades brasileiras, o nível de infestação predial prevalente (IIP, a porcentagem de casas em que há presença do inseto) esteja abaixo do necessário para se iniciar e manter uma epidemia. No caso da dengue, um IPP de 1% representa baixo risco de epidemia da doença; entre 1 e 3,9%, um risco moderado; e, acima de 3,9%, um alto risco. De 3.946 municípios que realizaram o levantamento em 2017, 2.450 (62,1%) apresentaram índices baixos; 1.139 (28,9%), médios; e 357 (0,9%) índices altos. A OPAS utiliza um índice de 5% como limiar para alerta de risco de febre amarela.

Embora os mosquitos do gênero Aedes no Brasil sejam competentes para transmitir o vírus da febre amarela (YFV), a taxa de transmissão (TR, isto é, a fração dos insetos que se tornam positivos para a presença do vírus na saliva após se alimentar de sangue) parece ser ligeiramente menor em comparação à competência para transmitir o vírus da dengue (DENV). Para uma viremia entre 10^5 e 10^6 PFU/ml (PFU = 'plaque-forming unit', 'unidade formadora de placa', uma contagem da quantidade de antígenos na solução) de YFV no sangue ingerido, há uma TR entre 3,3 e 25% em relação ao total de mosquitos analisados (Couto-Lima et al. 2017). No caso do DENV, a TR chega a 8 a 47% (Guedes 2012).

O tempo de incubação também é um fator a se considerar. No caso da dengue, o tempo extrínseco de incubação, EIP - período entre a ingestão de sangue virêmico pelo mosquito e o tempo em que este se torna infeccioso -, a 25°C é de cerca de 15 dias (variando de 5 a 33 dias) e a 30°C, de 6,5 dias (2 a 14 dias); o tempo intrínseco de incubação, IIP (não confundir com o índice de infestação predial) - período entre uma pessoa ser infectada e o início da manifestação dos sintomas -, é de cerca de 5,9 dias (variando de 3 a 10 dias). Já no caso da febre amarela, o EIP é de cerca de 14 dias (2 a 37 dias) a 25°C e de 10 dias (1,4 a 27 dias) a 30°C e o IIP, de 4,3 dias (2,3 a 8,6 dias). De um lado, isso quer dizer que uma pessoa infectada com o DENV pode ficar mais tempo sem procurar atendimento médico enquanto permanece infecciosa (capaz de transmitir o vírus para outra pessoa, por meio dos mosquitos, no caso), enquanto que o paciente com o YFV desenvolve mais rapidamente os sintomas procurando ajuda médica mais cedo (e a família deverá tomar cuidado para evitar que outras pessoas possam ser infectadas). De outro, o intervalo para o mosquito ser capaz de infectar outra pessoa após picar pela primeira vez alguém infectado é maior para o caso da febre amarela em temperaturas superiores a 25°C. Isso pode significar que a febre amarela demande tanto uma densidade maior de mosquitos quanto de pessoas infectadas em relação à dengue para que uma epidemia se instale nas cidades.

Além disso, é preciso também verificar a viremia mínima para que um certa fração de mosquitos tornem-se capazes de transmitir os vírus para outro hospedeiro e como a carga viral varia nos pacientes ao longo do tempo.

Outra possibilidade seria uma interação entre a ocorrência de casos de febre amarela e de dengue. Como ambos são flavivírus e, portanto, geneticamente próximos, os anticorpos produzidos contra um são capazes de atuar sobre o outro em uma reação imunológica cruzada (Houghton-Triviño et al. 2008), o que chega a dificultar o diagnóstico correto em exame sorológico. E, de fato, a incidência de surtos de febre amarela parece ser complementar à de dengue, com relativamente pouca sobreposição (Fig. 2).

Figura 2. Áreas de ocorrência de surtos de febre amarela (painel superior) e de dengue (painel inferior) entre 1960 e 2005. Modificado de Rogers et al 2006.

A ausência de casos de febre amarela no sul e sudeste da Ásia poderia se dever à prevalência de imunidade contra a dengue. Na verdade, embora haja uma reação cruzada, a imunidade contra a dengue não parece evitar a infecção pelo vírus amarílico, porém parece reduzir a gravidade da doença (Izurieta et al. 2009). Em um levantamento de soropositividade para a dengue em Belo Horizonte entre os anos de 2006 e 2007, não se encontrou associação entre a detecção de anticorpos contra o DENV e a vacinação contra a febre amarela: embora a taxa de soropositividade de DENV (12,6%) entre os que disseram haver se vacinado contra o YFV tenha sido o dobro da entre os que disseram não haver se vacinado (6,7%), a diferença não foi significativa (Pessanha et al. 2010). Infelizmente não foi reportado se os indivíduos manifestaram sintomas da dengue, nem a gravidade do quadro. Martins et al. 2013 obtiveram uma viremia pós-vacina anti-amarílica significativamente mais baixa entre os que apresentavam soropositividade para o DENV (1,03 PFU/ml de YFV) do que para os soronegativos (1,71 PFU/ml). Esses dados e outros levam alguns pesquisadores a realmente defenderem a hipótese de que a epidemia prévia de dengue em várias cidades brasileiras teria um efeito protetivo (embora não absoluto) contra a febre amarela, o que dificultaria a reurbanização desta. No entanto, não há trabalhos formalmente publicados avançando essa hipótese, nem tampouco é defendida pelas autoridades de saúde e órgãos internacionais como a OMS.

De qualquer modo, é melhor procurar fazer a prevenção. Tanto por meio da vacinação nas áreas de risco, quanto, nas áreas urbanas, o combate à proliferação dos mosquitos. Lembrando que os Aedes spp. transmitem não apenas a dengue e a forma urbana da febre amarela, mas também outras arboviroses que recentemente foram epidemias como a zika e a chicungunha.

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A produção limitada de vacinas - a Bio-Manguinhos da Fiocruz tem capacidade de produzir até 9 milhões de doses completas de antiamarílica por mês e o Ministério da Saúde tem recebido uma média de 4 a 5 milhões de doses completas por mês - e a necessidade de proteger subitamente um grande contingente levaram as autoridades de saúde a optarem pelo fracionamento da vacina em parte da população. A dose completa, de 0,5ml, contém, no mínimo, aproximadamente 50.000 PFU (ou cerca de 26.000 IU); a dose fracionada, com 0,1ml da vacina em concentração original, contém cerca de 10.000 PFU (ou cerca de 5.230 IU). Mesmo a vacina fracionada representa uma dose 9 vezes maior do que a mínima necessária para uma taxa de imunização de 97% por pelo menos cerca de 10 meses (Martins et al. 2013). Acompanhamento futuro deve verificar quando e se uma vacinação de reforço será necessária entre os que tomaram a dose fracionada.

segunda-feira, 29 de janeiro de 2018

Qual o papel da fosfoetanolamina nos seres vivos?

Este texto inicialmente foi preparado para um livreto que acabou não sendo publicado a respeito da fosfoetanolamina. Embora não seja um artigo científico formal, creio que seja de alguma contribuição uma vez que não tenho conhecimento de nenhum artigo de revisão a respeito do composto (se souberem de algum, por favor, indiquem nos comentários).
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Qual o papel da fosfoetanolamina nos seres vivos?
A fosfoetanolamina (PEA) está presente em células de bactérias, protozoários, plantas, fungos e animais. Seu papel ainda não é completamente conhecido. A PEA serve de substrato para a produção de diversos fosfolipídios de membrana como a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina (Figs. 1, 2). Em bactérias parasitas, a molécula é adicionada a outras presentes na membrana ajudando os micro-organismos a escaparem do sistema imunológico do hospedeiro (Packlam et al 2014). Diversos efeitos contraditórios têm sido atribuídos à PEA em células animais: como estimulação (Karagezyan & Ovsepyan 1975) e inibição (Modica-Napolitano & Renshaw 2004) da atividade oxidativa das mitocôndrias; a promoção da divisão celular e/ou sobrevivência e crescimento (Kano-Sueoka et al. 1979; Kano-Sueoka & Errick 1981; Kiss 1999) e indução da apoptose celular, como defendido pelo grupo de Chierice (Ferreira et al. 2011, 2013) - porém, há indicativos de que a amostra utilizada apresentava um grau muito baixo de pureza, menos de um terço em massa seria de fato constituído de PEA (Dias et al. 2016); podendo ocorrer aumento (Vermeersch et al.2014) e redução (Cady et al. 2010) de concentração celular/tecidual durante hipóxia (baixo teor de oxigênio)/isquemia (baixa irrigação sanguínea).


Figura 1. Via de biossíntese de fosfolipídios em células de mamíferos. CDP - difosfocitidina; CTP - trifosfocitidina; CK - colina quinase; CPT - CDP-colina 1,2-diacilglicerol colinophosphotransferase; CT - CTP:fosfocolina citidiltransferase; EK - etanolamina quinase; EPT - CDP-etanolamina 1,2-diacilglicerol etanolaminofosfotransferase; ET - CTP:fosfoetanolamina citidiltransferase; PEMT - fosfatidiletanolamine N-metiltransferase; PSD - fosfatidilserina decarboxilase; PSS - fosfatidilserina sintase. Adaptado de Vance & Vance 2004 e Vance 2008.


Figura 2. Via de biossíntese de fosfolipídios em planta (Lemna paucicostata). CDP - difosfocitidina. Adaptado de Mudd & Datko 1986.

A fosfoetanolamina apresenta-se em concentração elevada em vários tecidos durante o desenvolvimento embrionário e fetal: células musculares de frango (Granata et al. 2000); músculo esquelético e cardíaco de ratos (Turner et al. 1994); cérebro de coelho (Cohen & Lin 1962);cérebro, coração, fígado, rim e baço de camundongos (Kataoka et al. 1991); cérebro de cães (Gyulai et al. 1984); pool de corpo inteiro de embriões da lagosta europeia (Homarus gammarus) (Rosa et al.2005). Também apresenta-se aumentado no útero pós-parto de coelhas (Cawkwell 1958), de ratas e mulheres (Phoenix & Wray 1994). A presença da PEA no leite materno também aumenta com o tempo de lactação (Harzer et al. 1984) e a concentração no colostro de mulher após parto precoce é mais alta do que no colostro de mulher após parto a termo (Pamblanco et al. 1989). Por outro lado, sua concentração em tecido cerebrais de indivíduos com doenças neurodegenerativas (Alzheimer e Huntington) é reduzida (Ellison et al. 1987). (Tabela 1.) Essas observações não parecem ser facilmente explicadas pelo efeito apoptótico defendido pelo grupo de Chierice; mas são compatíveis com o efeito mitogênico proposto por Kano Sueoka e colaboradores.

Tabela 1. Concentrações de fosfoetanolamina em diferentes tecidos e órgãos. Em itálico: tecidos tumorais.
Tecido/Órgão
Concentração (μmol/g pu)
humano
lobo frontal (feto 5 meses)
lobo frontal (feto 8 meses)
lobo frontal (adulto 19 anos)
córtex frontal (adulto 49,8±4,6 anos)
córtex frontal (adulto 70,6±5,0 anos)
córtex frontal (adulto Alzheimer)
córtex frontal (adulto Huntington)
lobo occipital (feto 5 meses)
córtex occipital (adulto 49,8±4,6 anos)
córtex occipital (adulto 70,6±5,0 anos)
córtex occipital (adulto Alzheimer)
córtex occipital (adulto Huntington)
lobo temporal (feto 8 meses)
córtex temporal (adulto 70,6±5,0 anos)
córtex temporal (adulto Alzheimer)
núcleo accumbens (adulto 49,8±4,6 anos)
núcleo accumbens (adulto Huntington)
núcleo caudado (feto 5 meses)
núcleo caudado (feto 8 meses)
núcleo caudado (adulto 19 anos)
caudado (adulto 49,8±4,6 anos)
caudado (adulto Huntington)
hipotálamo (feto 5 meses)
hipotálamo (feto 8 meses)
hipotálamo (adulto 19 anos)
hipocampo (adulto 70,6±5,0 anos)
hipocampo (adulto Alzheimer)
putâmen (adulto 49,8±4,6 anos)
putâmen (adulto Huntington)
córtex cerebral
astrocitoma
astrocitoma anaplástico
glioblastoma
ependimoma
meduloblastoma
meningioma
neurinoma
craniofaringioma
cordoma
adenoma da pituitária
linfoma maligno
adenocarcinoma pulmonar
mama
tumor mamário
fígado
carcinoma hepatocelular

7,43
6,63
0,71
0,81±0,11
0,97±0,12
0,50±0,12
0,72±0,06
5,24
0,75±0,17
0,90±0,18
0,80±0,19
0,66±0,10
6,90
1,21±0,14
0,43±0,10
1,25±0,19
0,65±0,10
9,29
8,45
1,04
1,02±0,19
0,25±0,03
6,68
3,82
0,38
0,95±0,13
0,57±0,09
1,18±0,15
0,56±0,06
1,06±0,10
1,27±0,11
2,05±0,41
2,38±0,38
1,06
4,62
1,61±0,24
1,87±0,31
0,68±0,12
2,05±0,69
4,41±1,06
4,29±0,17
2,12±0,20
0,16±0,01
2,1±1,1
0,16±0,10
2,47±0,84
rato
útero (feto 20-21 dias)
útero (neonato 1-3 dias)
útero (fêmea adulta grávida)
útero (fêmea adulta pós-parto)
intestino delgado do músculo liso (adulto)
intestino delgado do músculo liso (adulta grávida)
músculo esquelético (feto 20-21 dias)
músculo esquelético (neonato 1-3 dias)
músculo esquelético (adulto)
coração (feto 20-21 dias)
coração (neonato 1-3 dias)
coração (adulto)
cérebro (feto 20-21dias)
cérebro (neonato 1-3 dias)
cérebro (adulto)

2,45±0,30
1,65±0,10
1,68±0,14
2,42±0,12
1,63±0,08
2,01±0,16
~1
~1
0,02±0,1
1,2±0,1
1,4±0,1
~0,3
4,13±0,28
3,87±0,55
~1
galinha
músculo peitoral (embrião 9 dias)
músculo peitoral (embrião 14 dias)
músculo peitoral (embrião 17 dias)
músculo peitoral (recém eclodido)

1,85±0,90
1,33±0,66
0,57±0,33
0,21±0,08
pu - peso úmido de tecido. Fontes: Ackerstaff et al. 2003; Bell & Bhakoo 1998, Ellison et al. 1987, Granata et al. 2000, Gribbestad et al. 1999, Podo 1999.

A PEA é produzida também pela degradação da esfingosina-1-fosfato (S1P) (Fig. 3). A S1P é um lipídio com vários efeitos no organismo: inflamação, tumorigênese e neovascularização, entre outros (Pyne & Pyne 2010).

Figura 3. Formação e degradação da esfingosina-1-fosfato. SGPL1 - esfingosina-1-fosfato liase; SK - esfingosina quinase; S1PP - esfingosina-1-fosfato fosfatase. Adaptado de Spiegel & Milstien 2003.

No entanto, células geneticamente modificadas com superexpressão da enzima esfingosina quinase (SK), que converte a esfingosina em S1P não apresentam uma taxa aumentada de divisões celulares. Somente quando a modificação também leva à superexpressão da enzima esfingosina-1-fosfato liase (SGPL1), que quebra a S1P nas moléculas PEA e hexadecenal, o efeito mitogênico é observado, sugerindo, assim, que o produto da ação conjunta das enzimas SK e SGPL1 e não a S1P em si que apresenta o efeito de estimulação da divisão celular. (Kariya et al. 2005.) Sendo a fosfoetanolamina um dos produtos da degradação da S1P, há mais acordo com a proposta da ação mitogênica da PEA, do que de um efeito inibidor ou apoptótico. Por outro lado, a superexpressão S1P fosfatase (S1PP), leva à redução da concentração celular de S1P e aumento da esfingosina e ceramida e induz ao surgimento de características apoptóticas (Mandala et al. 2000).

Em Smith et al. (1984), PEA a 1 μg/ml, na presença de outros fatores como soro fetal e insulina, apresentou efeito mitogênico para células mioepiteliais derivadas de um tumor mamário de rato; porém outras linhagens derivadas de epitélios de tumor mamário e de células mamárias não-tumorais de ratos não foram estimuladas pela PEA. Em Dhakshinamoorthy et al. (2015), PEA a 8 e 12 mM (1.692,76 1 μg/ml) estimulou a apoptose em células Jurkat (linhagem imortalizada derivada de linfócitos T humanos), mas não em linfócitos normais - apresentando até um possível efeito protetivo sobre estas últimas. Kano-Sueoka & Errick (1981), usando linhagens hormônio-dependentes de carcinoma mamário de rato expostas a uma concentração de 5 nmol/ml (0,71 μg/ml) de PEA, obtiveram um aumento de 3,4 vezes na contagem de células em relação ao controle. A mesma linhagem havia sido testada em Kano-Sueoka et al. (1979): o efeito apresentou uma relação dose dependente, aumentando até a concentração de 5 nmol/ml, na concentração de cerca de 50 nmol/ml (7,05 μg/ml), o efeito foi similar à concentração de 5 nmol/ml; em Kano-Sueoka & Errick. (1981), o efeito da PEA foi sempre crescente até a uma concentração de 10 nmol/ml (1,41 μg/ml). A linhagem hormônio-independente de carcinoma mamário de rato não apresentou a mesma resposta clara; células de hepatoma de ratos, células 3T3 de camundongos e células de fibroblasto de ratos não tiveram sua taxa de divisão aumentada pela PEA; células epiteliais normais de ratos, em testes preliminares dos autores, respondem à molécula (Kano-Sueoka et al. 1979). A etanolamina, molécula precursora da fosfoetanolamina, em Kano-Sueoka & Errick (1981), também apresentou efeito mitogênico sobre as células de carcinoma mamário de rato; mas em concentrações maiores (50 nmol/ml), apresentou efeito inibidor do crescimento. Os efeitos mitogênico e apoptótico da PEA parecem ser variáveis de acordo com a linhagem celular e a concentração aplicada.

Em células de câncer, a PEA também apresenta-se em concentrações elevadas, de duas a vinte vezes, bem como a fosfocolina (PCh) (Podo 1999) (Tabela 1). Células de câncer mamário humano triplo negativas (com três mutações que interrompem a atividade de três genes) MDA-MB-231 tratadas com ARNs interferentes pequenos (siRNA, small interfering RNA) que inibem a transcrição de quinase de etanolamina-1 (EtnK-1) e da quinase de colina-α (ChK-α) levam à redução das concentrações intracelulares de PEA e PCh. A aplicação de siRNA ChK-α também provocou a redução da viabilidade das células em 60%; o siRNA EtnK-1 reduziu a viabilidade celular em 50%.  (Shah et al. 2015.) A PEA, assim como a PCh, parecem ter um papel importante na viabilidade de células tumorais, mas em desacordo com a proposta do grupo de Chierice.

A concentração intracelular de PEA aumenta ligeira, mas consistentemente, com perturbações no metabolismo celular de naturezas diversas: privação de glicose, condição de hipóxia e de isquemia (Vermeersch et al. 2014; cf. Cady et al. 2010). Isso indica que essa elevação faça parte de um mecanismo genérico de resposta ao estresse. Ela pode resultar de um aumento na taxa de substituição dos fosfolipídios de membrana ou, se o grupo de Chierice estiver certo, de resposta apoptótica ao estresse. (Vermeersch et al. 2014.)

No cérebro do peixe euritérmico (capaz de se adaptar a uma gama ampliada de temperaturas) Perccottus glenni (frequentemente grafado erroneamente como P. glehni), a concentração de PEA aumenta quando o animal é exposto a baixas temperaturas: tanto sazonalmente, quanto em condição de choque térmico. Possivelmente devido à alteração da composição de lipídios da membrana. (Karanova 2013.)

No processo de aclimatação a baixas temperaturas do caruncho do trigo, Sitophilus granarius, e do besourinho dos grãos, Cryptolestes ferrugineus, ocorre também variação nos níveis de fosfoetanolamina no corpo. Em S. granarius, a concentração de PEA diminui com a aclimatação; já em C. ferrugineus, a concentração de PEA aumenta. (Fields et al. 1998.)

Outros efeitos estudados da fosfoetanolamina são: coagulação sanguínea - tem efeito anticoagulante (Koppel et al. 1959); ação em células do núcleo septal em cérebros de ratos - aumenta a captação de colina e síntese de acetilcolina (Bostwick et al. 1992); em neurônios do hipocampo de ratos - aumenta temporariamente a excitabilidade (Zeise & Lehmann 1987).

Conclusão Até o presente, basicamente o único papel bem estabelecido da fosfoetanolamina nos organismos é como precursor de importantes fosfolipídios de membrana celular. Vários outros interessantes efeitos têm sido atribuído à molécula: regulação do ciclo celular, ação sobre o metabolismo oxidativo, resposta ao estresse... Mas, como boa parte desses efeitos parecem variar e até apresentar resultados contrários entre diferentes estudos, seria necessário um esforço de replicação independente dos testes realizados até o momento; além de ampliação das pesquisas para determinar os fatores responsáveis por tal variação. Certamente outras funções biológicas da PEA deverão ainda ser descobertas. A maioria dos indícios, no entanto, parecem indicar que a PEA não tem efeito inibidor sobre células tumorais em concentrações fisiológicas normais. Apenas em concentrações de 10 a 100 vezes acima da normal parecem produzir efeitos de inibição ou de apoptose em certas células cancerosas e mesmo tal efeito é incerto pela possível contaminação da PEA utilizada nesses estudos do grupo de Chierice.

Referências
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