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sexta-feira, 8 de junho de 2012

Especulando: Somos vírus?

ATENÇÃO: Os fatos contrários às teses aqui apresentadas não foram exaustivamente analisados, nem as ideias gerais foram adequadamente submetidas a testes rigorosos de hipótese. Os quadros apresentados abaixo são uma especulação com fins unicamente de provocação.
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"They're us. We're them and they're us."
["Eles somos nós. Nós somos eles e eles somos nós."]

"It came to me when I tried to classify your species and I realized that you're not actually mammals. [...] Do you know what it is? A virus."
["Isso veio, enquanto tentava classificar sua espécie e descobri que vocês não são na verdade mamíferos. [...] Você sabe o que é isso? Um vírus."]
Agent Smith, Matrix, 1999

Por definição, não temos como ser vírus. Vírus podem ser definidos como entidades codificantes de capsídeo: compostas de proteínas e ácidos nucleicos que se auto-organizam em nucleocapsídeos e se valem de organismos codificadores de ribossomos para se reproduzir (Raoult & Forterre 2008).

Mas para além da definição estrita, como um grupo, podem ter desempenhado papel crucial na evolução dos organismos celulares, incluindo sua origem.

Três grandes classes de hipóteses para a origem dos vírus são defendidas na literatura (Claverie 2006, Forterre 2006,  Wessner 2010):
a) Vírus primeiro ou coevolução: vírus ou elementos genéticos egoístas existiriam no ambiente do Mundo de ARN, parasitando, não células, mas os próprios sistemas genéticos (ou a "sopa primitiva") como hospedeiros;
b) Escape, errância ou hipótese progressiva: elementos genéticos móveis das células adquiririam elementos como a formação de capsídios permitindo sair das células e infectar outras;
c) Redução, degeneração ou hipótese regressiva: célula parasita intracelular perderia, ao longo de sua evolução, toda sua maquinaria replicativa, valendo-se totalmente da do hospedeiro.

Forterre (2006) especula que os vírus de ARN teriam se originado no Mundo de Nucleoproteínas a partir do escape ou redução de células de ARN, enquanto os vírus de ADN teriam se originado diretamente de vírus de ARN. Ele descarta a hipótese do vírus primeiro a partir do fato de todos os vírus atuais, incluindo viroides (moléculas infecciosas de ARN sem capsídios), serem parasitas intracelulares - os vírus são dependentes de ribossomos para sua reprodução e os viroides dependem de um ambiente que forneça nucleotídeos para sua síntese. Na opinião do autor, tais condições dificilmente ocorreriam em um ambiente com moléculas livres na solução. Mas os vírus seriam de origem antiga e não resultado de escapes ou reduções mais recentes pelo fato de as proteínas de transcrição, replicação, recombinação e reparo (proteínas informacionais) serem bastante distintas na sequência em relações a proteínas que desempenham o mesmo papel em seus hospedeiros.

Koonin et al.(2006) defendem a hipótese do vírus primeiro. Em sua análise, os diferentes grupos de vírus compartilham um conjunto de genes com fortes indicações de monofiletismo e apenas distantemente relacionados a genes presentes nos organismos celulares - que os autores chamam de "genes de marca virótica" ("viral hallmark genes"). Duas proteínas virais, não compartilhadas com organismos celulares, estão presentes nos diferentes grupos de vírus (embora não em todos os membros de cada grupo): a proteína de capsídio de topologia de rocambole ("jelly-roll capsid protein" JRC) e as helicases da superfamília 3 (S3H). O fato de esses genes de marca virótica serem em número reduzido, com espalhamento em mosaico entre os membros dos diferentes grupos de vírus indicariam que os vírus em si não seriam um grupo monofilético; por outro lado, não seria o caso de compartilhamento por transferência horizontal por conta da grande divergência na sequência dos genes entre os diferentes grupos de vírus. Seriam, então, originários diretamente da sopa de genes que antedatam a emergência das células.

Para Forterre (2006), as primeiras células teriam genomas baseados em ARN pelo fato de as bactérias e arqueas/eucariotos atuais possuírem sistemas de replicação de ADN totalmente diferentes: assim, o genoma de ADN teria surgido de modo independente nas duas linhagens a partir do ancestral. A evitação de sistemas de degradação de ARN parasítico, via nucleases e ARN de interferência, em células primitivas de ARN teria sido a pressão seletiva que levou ao surgimento de vírus de ADN. A emergência ou recrutamento de atividade de redutase de ribonucleotídeo produziria um genoma de ADN com uracila (ADN-U) - alguns bacteriófagos atuais têm genomas de ADN-U e poderiam ser relictos dessa transição. (Outras linhagens virais desenvolveram sistemas diversos de evitação da degradação, como metilação de nucleotídeos e inibidores de nucleases, conservando o genoma de ARN.) O surgimento da atividade de sintase de timidilato em algumas linhagens produziu genomas de ADN modernos, com timina no lugar de uracila (ADN-T). (Essa transição deve ter ocorrido pelo menos duas vezes, já que há duas sintases de timidilato não-homólogas entre os vírus atuais.) A tecnologia de produção de ADN dos vírus teria sido adquirida, de modo independente, pelo ancestral das bactérias e pelo dos arqueas/eucariotos - isso explicaria as diferenças nas proteínas de replicação do ADN nesses dois grupos (essa aquisição pode ter ocorrido três vezes, uma vez para cada ancestral de cada domínio - por conta de diferenças na topoisomerase e polimerases entre arqueas e eucariotos). O ADN sendo mais estável do que o ARN, pela perda de oxigênio reativo na posição 2' da ribose, e permitindo o reconhecimento pelo sistema de reparo da alteração da citosina à uracila (causada pela desaminação espontânea) permitiria nos ancestrais dos organismos celulares o desenvolvimento de um genoma maior e mais complexo.

Koonin et al. (2006) contestam a hipótese do ancestral celular com genoma de ARN pelo fato de o conjunto mínimo de genes necessários para uma célula funcional ser relativamente grande: da ordem de algumas centenas. A instabilidade das moléculas de ARN exigiria que tal genoma consistisse em moléculas distintas de ARN também nessa ordem de modo que fossem pequenas o suficiente para garantir uma replicação acurada. Isso, porém, levantaria uma questão de como as células filhas receberiam pelo menos uma cópia de cada molécula - seria necessário um sistema altamente acurado de segregação de moléculas de ARN. Além disso, se o sistema de produção de ADN das células tivesse sido recrutado a partir dos vírus, seria de se esperar que os genes de marca virótica essenciais à replicação do ADN - como os S3H e a primase do tipo virótico se fizessem presentes. Para os autores, tanto as células quanto os vírus de ADN seriam descendentes de um mundo de ADN que sucedeu o mundo de ARN e etapas intermediárias. Seu modelo de evolução dos sistemas genéticos envolve a replicação e competição de moléculas não dispersas em uma sopa, mas em soluções contidas em compartimentos inorgânicos intercomunicantes (como poros de uma rocha):
a) do Mundo de ARN teriam surgidos ribozimas egoístas que dariam origem aos íntrons do tipo I;
b) do Mundo de ARN-proteínas surgiriam os vírus de ARN de fita dupla;
c) do Mundo de ARN-ADN-retrotranscriptase, os retrons, íntrons do tipo II;
d) do Mundo de ADN, as células bacterianas, as arqueanas e os vírus de ADN.
A evolução dos capsídios teria ocorrido já nas fases pré-celulares: a vantagem seria a estabilidade e proteção do material genético dos ancestrais dos vírus e a facilitação do transporte entre os compartimentos. Por toda a evolução inicial, até a celularização, todo o sistema genético teria características virais: cada molécula de ARN e ADN atuaria como elemento egoísta, não havendo distinção entre elementos parasitas daqueles que dariam origem aos genomas das formas celulares. Essa distinção surgiria com o desenvolvimento de cooperativas egoístas - conjunto relativamente estável de elementos genéticos co-herdados. Nesse conjunto, em estágio posterior, genes codificadores de elementos de replicação e genes de funções acessórias passariam a ficar fisicamente ligados (possivelmente no estágio do Mundo de ADN, quando moléculas maiores poderiam ser mais precisamente replicadas); enquanto genes solitários ocupariam o nicho parasítico. Vírus eucarióticos surgiram da mistura de vírus bacterianos e vírus de arqueas quando a célula eucariótica surgiu da fusão de uma bactéria com uma arquea. A hipótese da fusão é defendida por Koonin et al. (2006) pelo fato de o genoma eucariótico apresentar similaridades com genoma de arqueas (especialmente os genes informacionais - responsáveis pela replicação, transcrição, reparo e tradução) e de bactérias (em particular, os genes operacionais, responsáveis pelo metabolismo celular e vias biossintéticas).

Forterre (2006) defende ainda a hipótese da eucariogênese viral, isto é, os vírus seriam os responsáveis pela emergência do núcleo eucariótico. Poxvírus têm um ciclo reprodutivo reminiscente a características do núcleo eucariótico: a polimerase de ADN e as enzimas de capeamento (capping) de ARNm são evolutivamente relacionadas às de eucariotos (embora formem um grupo monofilético viral); a transcrição inicial do ADN viral ocorre ainda no núcleo viral e o ARN resultante é passado ao citoplasma do hospedeiro por meio de poros; depois da liberação do núcleo viral, o ADN do vírus se organiza em um mininúcleo, recrutando a membrana do retículo endoplásmico do hospedeiro; o ADN do vírus só se replica após a formação do mininúcleo e este se desfaz com o término da replicação viral (em processo controlado por proteínas fosforilantes). Embora poxvírus tenham um genoma pequeno, os mimivírus têm um genoma (cerca de 1Mb) que é apenas a metade do tamanho dos menores genomas eucariotos, assim um vírus de ADN poderia ser um iniciador da eucariogênese. Claverie (2006) também defende a eucariogênese viral, com o genoma (de ARN) do hospedeiro gradualmente transferido para o núcleo. De início poderia ocorrer o caminho inverso: a viriogênese nuclear, com o núcleo deixando a célula e se tornando, ele mesmo, um agente infeccioso (algo similar ocorre no parasitismo de algas vermelhas); isso explicaria a diversidade de vírus de ADN em termos de tamanho do genoma, complexidade e composição genética - vários eventos independentes produziriam uma combinação particular de genes virais com os de hospedeiros. Para Witzany (2008), os telômeros são outra marca do processo de eucariogênese viral. Porém, como nota Forterre (2006), há bactérias com núcleos - os Planctomycetes -, não se sabe ainda se é uma estrutura homóloga à dos eucariotos, mas potencialmente pode fornecer um importante teste de hipótese à eucariogênese viral.

Forterre & Prangishvili (2009) apresentam uma outra hipótese para o envolvimento de vírus na eucariogênese em lugar da ação direta da infeção por um vírus gigante de ADN. A célula hospedeira - um protoeucarioto - teria recrutado os mecanismos virais produzindo sua própria membrana e poros nucleares, o que, em um primeiro momento, teria protegido seu material genético dos vírus (posteriormente várias linhagens virais desenvolveram a capacidade de penetrar o núcleo). A capacidade de formação de mininúcleo anteriormente descrita, por sua vez, teria surgido nos vírus (não apenas os vírus de ADN como vírus de ARN também são capazes de recrutar a membrana do retículo endoplásmico) de modo a protegê-los do sistema de defesa do hospedeiro.

A complexa parede celular bacteriana, especulam Forterre & Pragishvili (2009), poderia ter se originado em resposta à pressão seletiva de evitação de ataques virais - cujo principal modo de entrada é por meio da fusão com a membrana celular. Isso explicaria a relativa pequena diversidade viral entre as bactérias - em comparação a vírus de arqueas e eucariotos - e a predominância de vírus Caudovirales, ordem que desenvolveu um sistema de entrada com uma cauda proteica que penetra a parede e a membrana celulares e injeta o material genético no interior da célula hospedeira. Os Planctomycetes, bactérias cuja parede celular não possui peptidoglicanos, novamente podem servir de teste de hipótese ao se analisar os tipos de vírus que os infectam. Seguindo nessa linha, os autores imaginam que essa interação levando à seleção de mecanismos nos hospedeiros que evitassem a infeção por vírus também poderiam ter conduzido à divergência entre os domínios e entre as espécies dentro de cada domínio por ter como efeito colateral a redução da transferência lateral de genes.

Plasmídios de bactérias e de arqueas possivelmente têm origem viral. Mesmo o cromossomo dos indivíduos são muito parecidos com um grande plasmídio. Elementos móveis procarióticos: provírus, transposons, sequências de inserção, integrons e ilhas de patogenicidade provavelmente também são originados de vírus. Mecanismos como conjugação, restrição-modificação, toxina-antitoxina e outros devem ter surgidos, dizem Forterre & Pragishvili (2009), na interação entre vírus e os hospedeiros bacterianos e arqueas. A interação com outra população de vírus deve ter levado à organização distinta dos cromossomos eucarióticos, bem como ao conjunto diferente de elementos móveis (principalmente retroelementos).

De acordo com Forterre (2006), vírus teriam ainda um papel na evolução das mitocôndrias e cloroplastos. As mitocôndrias são derivadas de uma α-proteobactéria endossimbionte, mas a polimerase de ARN, a polimerase de ADN e a helicase codificadas em seu genoma não são homólogas aos correspondentes bacterianos. Suas sequências são mais similares às de elementos do bacteriovírus T3/T7. Proteínas homólogas a elas são codificadas pelo genoma de provírus crípticos presentes em proteobactérias. Aparentemente houve uma substituição não-homóloga na evolução da organela. (Existem exceções como o caso dos jakobídeos, com mitocôndrias com genoma mais similar a de bactérias.) Nos cloroplastos, tanto polimerases de ARN similares às bacterianas (cianobactérias) quanto às virais são utilizados - a sequência viral é resultado da duplicação do gene codificador da ARN mitocondrial. Essa substituição das proteínas informacionais se correlaciona com modificação nos mecanismos de replicação do ADN e na organização cromossômica dessas organelas.

Em eucariotos como mamíferos, cerca de 30% do genoma consiste de sequências intrônicas e 60% de regiões intergênicas lotadas de elementos móveis em variados estados de degradação; sendo íntrons e elementos móveis, segundo Koonin et al. (2006), relictos do Mundo de Vírus ancestral. Vírus endógenos e retroelementos ao se destacarem de uma porção do genoma e se inserirem em outra, alteram o padrão de expressão de genes (p.e., inativando uma região promotora ou inserindo uma nova onde se integra ao ADN do hospedeiro) e também podem criar novos genes (p.e., criando um novo sítio de edição - splicing - alternativo) (Forterre & Pragishvili 2009).

Harris (1991), com base na presença de retrovírus endógenos no citotrofoblasto da placenta, sugere que uma infecção viral na linhagem germinativa de um ancestral metatério pode ter levado ao desenvolvimento da placenta. Retrovírus são capazes de induzir a fusão celular tanto em tecidos cultivados quanto in vivo: glicoproteínas virais são sintetizadas pela célula hospedeira e, integrando-se à membrana, interagem com receptores de membrana de células vizinhas permitindo sua fusão. O trofoblasto se desenvolve normalmente em uma placa sincicial altamente invasiva (como um tumor), vacuolada e coberta de microvilosidades; após o parto, com o descarte da placenta, o sinciciotrofoblasto exibe sinais de degeneração com aglomeração nuclear e picnose. Esse padrão é muito similar ao sincício formando em células cultivada infectadas com retrovírus, bem como a certos tumores e tecidos em organismos com infecção retroviral.

Para Sasaki et al. (2008), elementos repetitivos intercalados curtos (SINE), em particular o lócus AS071 em camundogos, podem ter desempenhado um papel no desenvolvimento do cérebro em mamíferos. Manipulando experimentalmente o lócus AS071, os pesquisadores obtiveram uma expressão aumentada do gene FGF8 (fator de crescimento de fibroblasto 8) no diencéfalo e no hipotálamo.

Forterre & Prangishvili (2009) especulam "The principal difference between chimps and us is clearly the number, variety, and, more importantly, the integration loci of elements of viral origin in our genomes. The origin of humanity will certainly be viewed someday as a particular outcome of viral creativity." ["A principal diferença entre chimpanzés e nós são claramente o número, a variedade e, mais importante, os lócus de integração de elementos de origens virais em nosso genoma. A origem da humanidade certamente será vista um dia como um resultado particular da criatividade viral."]

Ou talvez, e é uma sugestão descaradamente especulativa, o Agente Smith, de um outro modo, estivesse certo, mais do que resultado da atividade viral, *somos* vírus.

Referências
Claverie JM (2006). Viruses take center stage in cellular evolution. Genome biology, 7 (6) PMID: 16787527
Forterre P (2006). The origin of viruses and their possible roles in major evolutionary transitions. Virus research, 117 (1), 5-16 PMID: 16476498
Forterre P, & Prangishvili D (2009). The great billion-year war between ribosome- and capsid-encoding organisms (cells and viruses) as the major source of evolutionary novelties. Annals of the New York Academy of Sciences, 1178, 65-77 PMID: 19845628
Harris, J. (1991). The evolution of placental mammals FEBS Letters, 295 (1-3), 3-4 DOI: 10.1016/0014-5793(91)81370-N
Koonin EV, Senkevich TG, & Dolja VV (2006). The ancient Virus World and evolution of cells. Biology Direct, 1 PMID: 16984643
Raoult D, & Forterre P (2008). Redefining viruses: lessons from Mimivirus. Nature reviews. Microbiology, 6 (4), 315-9 PMID: 18311164
Sasaki, T., Nishihara, H., Hirakawa, M., Fujimura, K., Tanaka, M., Kokubo, N., Kimura-Yoshida, C., Matsuo, I., Sumiyama, K., Saitou, N., Shimogori, T., & Okada, N. (2008). Possible involvement of SINEs in mammalian-specific brain formation Proceedings of the National Academy of Sciences, 105 (11), 4220-4225 DOI: 10.1073/pnas.0709398105
Wessner, D. R. (2010). The Origins of VirusesNature Education, 3 (9).
Witzany, G. (2008). The Viral Origins of Telomeres and Telomerases and their Important Role in Eukaryogenesis and Genome Maintenance Biosemiotics, 1 (2), 191-206 DOI: 10.1007/s12304-008-9018-0

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