Minha resposta ao comentário de Karl do Ecce Medicus.
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Caro Karl,
Grato pelos comentários.
Quanto à terminologia, bem a literatura recente aplica o termo "resistente", "resistência" para o caso de antissépticos como o triclosano.
Pycke et al. 2010. Characterization of Triclosan-Resistant Mutants Reveals Multiple Antimicrobial Resistance Mechanisms in Rhodospirillum rubrum S1H. Applied and Environmental Microbiology 76(10): 3116-23.
Yu et al. 2010. Signature gene expression profile of triclosan-resistant Escherichia coli. J. Antimicrob. Chemother. doi: 10.1093/jac/dkq114
Zhu et al. 2010. Triclosan Resistance of Pseudomonas aeruginosa PAO1 Is Due to FabV, a Triclosan-Resistant Enoyl-Acyl Carrier Protein Reductase. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 54(20: 689-698.
"Escherichia coli FabI is the prototypical triclosan-sensitive enoyl-ACP reductase, and E. coli is extremely sensitive to the biocide. However, other bacteria are resistant to triclosan, because they encode triclosan-resistant enoyl-ACP reductase isozymes. In contrast, the triclosan resistance of Pseudomonas aeruginosa PAO1 has been attributed to active efflux of the compound (R. Chuanchuen, R. R. Karkhoff-Schweizer, and H. P. Schweizer, Am. J. Infect. Control 31:124-127, 2003)."
Chen et al. 2009. Triclosan resistance in clinical isolates of Acinetobacter baumannii. J Med Microbiol 58: 1086-1091
Tanomaru et al. 2008. Antibacterial activity of four mouthrinses containing triclosan against salivary Staphilococus aureus. Brazilian Journal of Microbiology 39: 569-572
"Therefore, bacterial resistance to triclosan may occur due to multiple mechanisms, such as target mutations, increased target expression, active efflux from the cell, and enzymatic inactivation/degradation (14)."
Em relação à metodologia, sim, é importante ter uma visão crítica e sua observação nos traz uma alerta. Porém, como o que se faz normalmente é uma comparação - mudando-se apenas a linhagem testada, parece-me que não haveria tantos problemas assim.
Quanto à parte da deleção. Sim, quando o autor fez a deleção do gene acrAB, observou-se um aumento da susceptibilidade. Mas repare-se também que ele promoveu em outro experimento um *aumento* da expressão desse gene (e de outros) com a *diminuição* da susceptibilidade. Ele fez tanto um controle positivo quanto um negativo para implicar o acrAB (e outros genes) na resistência (ou insusceptibilidade) da linhagem de E. coli.
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quinta-feira, 28 de outubro de 2010
Vilões da resistência: antibióticos e antissépticos: leitor comenta
Karl do Ecce Medicus fez a observação abaixo nos comentários da postagem anterior.
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Takata,
Desculpe insistir mais um pouco sobre isso, mas acho que é importante, porque além de o conceito de "resistência" não se aplicar aos antissépticos em geral e ao triclosan, em particular, a "insuscetibilidade"(que seria o termo correto) de linhagens (cepas) bacterianas *não* está demonstrada.
O artigo que vc cita é de 1998 e, como disse, de lá pra cá, poucas publicações foram feitas sobre o assunto. Parece que deu uma esfriada. Até aí, tudo bem, tem coisas assim mesmo. Mas, quem mais insiste na "resistência" ao triclosan é o Stuart Levy como escrevi nos comentários do post no EM. Entretanto, o Russell no artigo que citei, mais recente, critica a metodologia utilizada por ele para caracterizar isso. O MIC (concentração inibitória mínima, para inibir o crescimento da bactéria in vitro) é um parâmetro muito utilizado na clínica para avaliar resistência aos antibióticos não se adapta aos antissépticos devido a uma questão dos biofilmes (ver Russell).
Além disso, a conclusão do artigo é que "the deletion of AcrAB multidrug
efflux pump increases the susceptibility of E.coli strains to triclosan, both at the level of growth inhibition and of lysis".
Aumentar a suscetibilidade de biofilmes in vitro *não significa* que as cepas ficaram "resistentes" ou insuscetíveis. O artigo utiliza nomenclatura confusa e ultrapassada. Estamos aguardando uma confirmação cabal de que a "insuscetibilidade" ao triclosan realmente se manifeste. Só quando isso ocorrer, poderemos avaliar sua significância clínica. Por enquanto, nada a fazer.
Obrigado e desculpe pelo longo comentário.
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Minha resposta aqui.
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Takata,
Desculpe insistir mais um pouco sobre isso, mas acho que é importante, porque além de o conceito de "resistência" não se aplicar aos antissépticos em geral e ao triclosan, em particular, a "insuscetibilidade"(que seria o termo correto) de linhagens (cepas) bacterianas *não* está demonstrada.
O artigo que vc cita é de 1998 e, como disse, de lá pra cá, poucas publicações foram feitas sobre o assunto. Parece que deu uma esfriada. Até aí, tudo bem, tem coisas assim mesmo. Mas, quem mais insiste na "resistência" ao triclosan é o Stuart Levy como escrevi nos comentários do post no EM. Entretanto, o Russell no artigo que citei, mais recente, critica a metodologia utilizada por ele para caracterizar isso. O MIC (concentração inibitória mínima, para inibir o crescimento da bactéria in vitro) é um parâmetro muito utilizado na clínica para avaliar resistência aos antibióticos não se adapta aos antissépticos devido a uma questão dos biofilmes (ver Russell).
Além disso, a conclusão do artigo é que "the deletion of AcrAB multidrug
efflux pump increases the susceptibility of E.coli strains to triclosan, both at the level of growth inhibition and of lysis".
Aumentar a suscetibilidade de biofilmes in vitro *não significa* que as cepas ficaram "resistentes" ou insuscetíveis. O artigo utiliza nomenclatura confusa e ultrapassada. Estamos aguardando uma confirmação cabal de que a "insuscetibilidade" ao triclosan realmente se manifeste. Só quando isso ocorrer, poderemos avaliar sua significância clínica. Por enquanto, nada a fazer.
Obrigado e desculpe pelo longo comentário.
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Minha resposta aqui.
quarta-feira, 27 de outubro de 2010
Vilões da resistência: antibióticos e antissépticos
Esta postagem é um adendo à excelente feita por Karl do Ecce Medicus: KPC, sabonetes e bactérias irresistíveis.
Uma diferença prática entre antibióticos e antissépticos é que os primeiros têm uso sistêmico (são ingeridos, injetados, administrados de modo que sejam absorvidos e atuem *dentro* do nosso organismo - ou de animais que queremos tratar) e os segundos, uso tópico (são aplicados na parte externa do corpo - mucosa da boca, ferimentos, pele...). (Há antibióticos tópicos, mas são usados em casos bem específicos, como em certos curativos de queimaduras, tratamento de conjuntivite purulenta ou eczema superinfectado.) Ambos têm ação restrita a micro-organismos - não têm a função de combater vírus.
Muitas vezes os antibióticos atuam sobre a maquinaria celular básica - e como há similaridades com a nossa própria maquinaria celular, os antibióticos podem ter ação sobre nós também*. Então, procura-se utilizar compostos que tenham efeitos sobre os micro-organismos em pequenas doses.
Nosso corpo apresenta uma barreira natural - como a nossa pele - contra a invasão de agentes externos. Essa barreira faz com que os antissépticos tenham uma ação limitada sobre nosso organismo, de modo que muitas vezes são usados em concentrações muito maiores.
P.e., a penicilina administrada para um humano adulto é algo em torno de 0,93 g. Espalhando-se pelo organismo dá uma concentração de cerca de 1,3.10-2 g/kg (0,0013% em massa).
Sabonetes com triclosano (composto antisséptico usado desde os anos 1970, mas cujo mecanismo de ação molecular só começou a ser desvendado em 1999) podem ter concentração de até 1% (g/ml) - sabonete cirúrgico -, sabonetes antissépticos mais comuns têm concentração de 0,5%. Em desodorantes, o triclosano é usando em concentrações de 0,1%.
Há registros de linhagens resistentes** ao triclosano. Mas não há tantos problemas como em relação às linhagens resistentes aos antibióticos. Por quê? Por vários motivos.
Como dito sobre antissépticos, seu uso é *externo*. Ou seja, esses micro-organismos resistentes estão *fora* do corpo. O grande problema é quando micro-organismos resistentes a tratamento estão *dentro*. Como no caso de micro-organismos resistentes a antibióticos, em condições normais, as linhagens resistentes a antissépticos são *menos* bem adaptados do que linhagens não-resistentes em um ambiente sem o agente seletivo (o antisséptico ou o antibiótico) - isso porque o antisséptico ou o antibiótico muitas vezes atua sobre o metabolismo ou estrutura do micro-organismo, e a resistência ocorre normalmente pela alteração no metabolismo ou estrutura. Quando o agente seletivo não está presente, temos a situação anterior - para as quais as linhagens não-resistentes já estavam adaptadas; quase sempre a alteração presente nas linhagens resistentes não trabalha bem nessas condições sem o agente seletivo - até por isso estão presentes em muito menor número (se estão). (Não é exatamente correto falar em "sem agente seletivo", o que ocorre é que a situação de seleção se altera.)
Pensemos, então, no caso dos antibióticos. A infecção se instala, é administrado o antibiótico. Linhagens resistentes proliferam. Quando se para de administrar o antibiótico, leva um tempo até que ele seja eliminado. A linhagem resistente continua a proliferar. Assim que o antibiótico é eliminado pelo organismo (é metabolizado e/ou eliminado pelas excreções), as linhagens não-resistentes passam a proliferar. Ou seja, o paciente fica em um quadro permanente de infecção. Esse é o problema.
Analisemos o caso dos antissépticos. Na nossa vida cotidiana, sem trabalhar em ambiente hospitalar ou em laboratórios de microbiologia, estamos em contato permanente com micro-organismos. Na maior parte do tempo, eles não fazem mal. Ou porque sua biologia não é patogênica, ou porque as nossas defesas dão conta. O uso de antissépticos apenas diminui - por um momento - a quantidade deles em partes (externas) de nosso corpo: diminuindo - por um momento - a probabilidade de infecções oportunistas. Na verdade, apenas o uso de sabonetes comuns já remove - por um momento - uma boa quantidade de micro-organismos do local lavado; sabonetes antissépticos apenas aumentam um pouco mais a quantidade removida. Mas o que acontece com as linhagens resistentes? Bem, o contato com antissépticos é apenas momentâneo - lavamos, a maior parte dos micro-organismos é removida, restando os poucos resistentes. Só que nosso corpo está em permanente contato com o ambiente, linhagens não-resistentes voltam e, normalmente, superam as linhagens resistentes. Na próxima lavagem, a maior parte das linhagens não-resistentes é removida, restando os poucos resistentes. As linhagens resistentes não levam muita vantagem nessa situação.
Não há motivo, portanto, de paranoia com os produtos de higiente que contêm antissépticos. (E como alerta Karl no Ecce Medicus, produtos de higiene com antibióticos são proibidos.)
Eu apenas acho que é desperdício de dinheiro comprar sabonetes antissépticos salvo em condições muito especiais - como recomendação médica (por exemplo, a pessoa tiver feridas na pele).
Upideite(28/out/2010): *Érico, nos comentários, observa que, dada sua origem evolutiva, as mitocôndrias também podem ser alvos de antibióticos voltados contra bactérias (em especial as alfa-proteobactérias);
**Karl, também nos comentários, observa que o artigo da Nature sobre resistência é sobre a resistência de uma enzima e não exatamente de uma linhagem. Mas como isso daria um alvo a menos para o triclosan, é lícito considerar que o organismo que possua essa variante enzimática seja mais resistente ao antisséptico do que a linhagem que não a possua. De todo modo há outros trabalhos que indicam linhagens resistentes, p.e., em E. coli.
Upideite(28/out/2010): Aqui alguns artigos que mostram ceticismo sobre a utilidade dos produtos de higiene antissépticos em situações cotidianas:
Aielo, A.E. et al. 2004. Relationship between Triclosan and Susceptibilities of Bacteria Isolated from Hands in the Community. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48(8): 2973-9.
Levy, S.B. 2001. Antibacterial household products: cause for concern. Emerg Infect Dis. 2001; 7(3 Suppl): 512–515.
Uma diferença prática entre antibióticos e antissépticos é que os primeiros têm uso sistêmico (são ingeridos, injetados, administrados de modo que sejam absorvidos e atuem *dentro* do nosso organismo - ou de animais que queremos tratar) e os segundos, uso tópico (são aplicados na parte externa do corpo - mucosa da boca, ferimentos, pele...). (Há antibióticos tópicos, mas são usados em casos bem específicos, como em certos curativos de queimaduras, tratamento de conjuntivite purulenta ou eczema superinfectado.) Ambos têm ação restrita a micro-organismos - não têm a função de combater vírus.
Muitas vezes os antibióticos atuam sobre a maquinaria celular básica - e como há similaridades com a nossa própria maquinaria celular, os antibióticos podem ter ação sobre nós também*. Então, procura-se utilizar compostos que tenham efeitos sobre os micro-organismos em pequenas doses.
Nosso corpo apresenta uma barreira natural - como a nossa pele - contra a invasão de agentes externos. Essa barreira faz com que os antissépticos tenham uma ação limitada sobre nosso organismo, de modo que muitas vezes são usados em concentrações muito maiores.
P.e., a penicilina administrada para um humano adulto é algo em torno de 0,93 g. Espalhando-se pelo organismo dá uma concentração de cerca de 1,3.10-2 g/kg (0,0013% em massa).
Sabonetes com triclosano (composto antisséptico usado desde os anos 1970, mas cujo mecanismo de ação molecular só começou a ser desvendado em 1999) podem ter concentração de até 1% (g/ml) - sabonete cirúrgico -, sabonetes antissépticos mais comuns têm concentração de 0,5%. Em desodorantes, o triclosano é usando em concentrações de 0,1%.
Há registros de linhagens resistentes** ao triclosano. Mas não há tantos problemas como em relação às linhagens resistentes aos antibióticos. Por quê? Por vários motivos.
Como dito sobre antissépticos, seu uso é *externo*. Ou seja, esses micro-organismos resistentes estão *fora* do corpo. O grande problema é quando micro-organismos resistentes a tratamento estão *dentro*. Como no caso de micro-organismos resistentes a antibióticos, em condições normais, as linhagens resistentes a antissépticos são *menos* bem adaptados do que linhagens não-resistentes em um ambiente sem o agente seletivo (o antisséptico ou o antibiótico) - isso porque o antisséptico ou o antibiótico muitas vezes atua sobre o metabolismo ou estrutura do micro-organismo, e a resistência ocorre normalmente pela alteração no metabolismo ou estrutura. Quando o agente seletivo não está presente, temos a situação anterior - para as quais as linhagens não-resistentes já estavam adaptadas; quase sempre a alteração presente nas linhagens resistentes não trabalha bem nessas condições sem o agente seletivo - até por isso estão presentes em muito menor número (se estão). (Não é exatamente correto falar em "sem agente seletivo", o que ocorre é que a situação de seleção se altera.)
Pensemos, então, no caso dos antibióticos. A infecção se instala, é administrado o antibiótico. Linhagens resistentes proliferam. Quando se para de administrar o antibiótico, leva um tempo até que ele seja eliminado. A linhagem resistente continua a proliferar. Assim que o antibiótico é eliminado pelo organismo (é metabolizado e/ou eliminado pelas excreções), as linhagens não-resistentes passam a proliferar. Ou seja, o paciente fica em um quadro permanente de infecção. Esse é o problema.
Analisemos o caso dos antissépticos. Na nossa vida cotidiana, sem trabalhar em ambiente hospitalar ou em laboratórios de microbiologia, estamos em contato permanente com micro-organismos. Na maior parte do tempo, eles não fazem mal. Ou porque sua biologia não é patogênica, ou porque as nossas defesas dão conta. O uso de antissépticos apenas diminui - por um momento - a quantidade deles em partes (externas) de nosso corpo: diminuindo - por um momento - a probabilidade de infecções oportunistas. Na verdade, apenas o uso de sabonetes comuns já remove - por um momento - uma boa quantidade de micro-organismos do local lavado; sabonetes antissépticos apenas aumentam um pouco mais a quantidade removida. Mas o que acontece com as linhagens resistentes? Bem, o contato com antissépticos é apenas momentâneo - lavamos, a maior parte dos micro-organismos é removida, restando os poucos resistentes. Só que nosso corpo está em permanente contato com o ambiente, linhagens não-resistentes voltam e, normalmente, superam as linhagens resistentes. Na próxima lavagem, a maior parte das linhagens não-resistentes é removida, restando os poucos resistentes. As linhagens resistentes não levam muita vantagem nessa situação.
Não há motivo, portanto, de paranoia com os produtos de higiente que contêm antissépticos. (E como alerta Karl no Ecce Medicus, produtos de higiene com antibióticos são proibidos.)
Eu apenas acho que é desperdício de dinheiro comprar sabonetes antissépticos salvo em condições muito especiais - como recomendação médica (por exemplo, a pessoa tiver feridas na pele).
Upideite(28/out/2010): *Érico, nos comentários, observa que, dada sua origem evolutiva, as mitocôndrias também podem ser alvos de antibióticos voltados contra bactérias (em especial as alfa-proteobactérias);
**Karl, também nos comentários, observa que o artigo da Nature sobre resistência é sobre a resistência de uma enzima e não exatamente de uma linhagem. Mas como isso daria um alvo a menos para o triclosan, é lícito considerar que o organismo que possua essa variante enzimática seja mais resistente ao antisséptico do que a linhagem que não a possua. De todo modo há outros trabalhos que indicam linhagens resistentes, p.e., em E. coli.
Upideite(28/out/2010): Aqui alguns artigos que mostram ceticismo sobre a utilidade dos produtos de higiene antissépticos em situações cotidianas:
Aielo, A.E. et al. 2004. Relationship between Triclosan and Susceptibilities of Bacteria Isolated from Hands in the Community. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48(8): 2973-9.
Levy, S.B. 2001. Antibacterial household products: cause for concern. Emerg Infect Dis. 2001; 7(3 Suppl): 512–515.
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