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quinta-feira, 2 de junho de 2016

Os baPho-s da fosfoetanolamina sintética 4

Três novos relatórios sobre os efeitos da fosfoetanolamina sintética (Pho-S, uma mistura de vários compostos) em células tumorais foram liberados pelo GT-Fos do MCTI (agora, ao menos por enquanto, MCTIC). Agora in vivo.

Em resumo, para sarcoma 180 (tumor de Crocker) em camundongo Swiss e para carcinossarcoma 256 (Walker) em ratos Wistar a fosfoetanolamina em dosagem de 1g/kg não obteve nenhum efeito de inibição durante 10 dias de tratamento (ambos realizados pela equipa de Moraes Filho, da UFC, Universidade Federal do Ceará); para melanoma humano A-375 em rato nude atímico a Pho-S em dosagem de 0,5g/kg teve um efeito inibidor de 34% em 24 dias de tratamento (da equipa de Marcon, do CIEnP - Centro de Inovação e Ensaios Pré-Clínicos).

Figura 1. Efeito da fosfoetanolamina sintética sobre diversos tipos de tumos in vivo. A) sarcoma 180 (tumorrmo de camundongo) em camundongo Swiss; B) carcinossarcoma 256 (tumor de rato) em rato Wistar; C) melanoma humano A-375 em camundongo nude. Fontes: Moraes Filho et al. 2016 b, Moraes Filho et al. 2016a, Marcon et al. 2016.

No caso dos estudos da UFC, o tratamento começou tão logo as células tumorais foram inoculadas nos indivíduos. No ensaio do CIEnP, os animais não receberam nenhum tratamento durante 12 dias, enquanto o tumor transplantado se estabelecia e se desenvolvia. Nos três estudos, a administração foi por via oral.

A linhagem nude, usada pelo grupo de Marcon, têm um sistema imunológico deficitário por conta de uma mutação que impede o desenvolvimento do timo. Isso contraria a hipótese defendida por Chierice de que o efeito da Pho-S seria por meio da atuação do sistema imunológico do paciente; além disso, nos estudos do grupo de Moraes Filho, foram realizadas contagens de células imunológicas no sangue. Em que pese as contagens de leucócitos e monócitos estarem *diminuídas* nos camundongos e de linfócitos aumentada nos ratos (em comparação com o controle), de um lado, a inconsistência entre os dois estudos dos efeitos da Pho-S sobre células imunológicas, e, de outro, o fato de estar dentro do número esperado de parâmetros alterados pelo simples efeito do acaso (em um alfa=0,05, espera-se uma variação significativa ao acaso em 2,7 parâmetros de 54 estudados nos dois estudos - um total de 4 alterações significativas foram relatadas), parece que a melhor conclusão é que a Pho-S não parece ter nenhum efeito sobre o sistema imunológico.

Foram acompanhadas eventuais metástases no estudo com carcinossarcoma de Walker 256 e no com melanoma humano A-375. No caso do carcinossarcoma, foi observada metástase pulmonar em 7 de 15 ratos no grupo tratado com Pho-S, contra 3 de 15 no controle negativo (no controle com ciclofosfamida não houve nenhuma metástase). No caso do melanoma, não foi observada metástase em nenhum dos grupos.

O efeito inibidor no estudo com o melanoma humano parece estar bem dentro do esperado para o efeito da monoetanolamina (e não da fosfoetanolamina pura). In vitro, a monoetanolamina apresentou um IC50 de cerca de 7,5 mM. A concentração usada no teste in vivo com xenográfico de melanoma humano em ratos equivale, grosso modo, a 3,5 mM - com efeito de 34% de redução no volume*. Na dosagem de 200 mg/kg dia, grosso modo, 1,5 mM, não apresentou nenhum efeito inibidor.**

A variação do efeito da mistura sobre diferentes tumores também foi obtida nos testes in vitro anteriormente relatados.

Em todos os estudos, o efeito da mistura Pho-S foi bem inferior ao tratamento padrão recomendado.

*Upideite(03/jun/2016): Como observa Lucia Borges nos comentários, essa redução é relativa em relação ao controle - o tamanho dos tumores continua a aumentar em todos os tratamentos, mas em ritmos diferentes.

Upideite(18/ago/2016): O grupo da UFC publicou relatório da atividade inibitória da Pho-S em melanoma murino B16F10 inoculado em camundongos C57BL/6. Dose de 1.000 mg/kg, após 16 dias de administração oral, teve um efeito de redução tumoral de 64% em relação ao controle salino (no controle positivo, a ciclofosfamida induziu a uma redução de 93%). Doses de Pho-S de 200 mg/kg e 500 mg/kg também foram testadas, mas a redução não foi estatisticamente significativa. (Fig. 2.) Na dose de 1.000 mg/kg, os animais apresentaram uma redução na contagem de leucócitos e plaquetas. Não se notou alteração nos órgãos nem metástases no período estudado.

Figura 2. Efeito da fosfoetanolamina sintética sobre melanoma murino B16F10 em camundongos (C57BL/6). Fonte: Moraes Filho et al. al 2016.

**Upideite(18/ago/2016): Essas estimativas de concentração levam em conta se toda a monoetanolamina fosse absorvida pelo organismo, o que é incerto. No caso da fosfoetanolamina, apenas 7% da quantidade administrada oralmente é encontrada no plasma ao longo do tempo.

4 comentários:

Lucia Borges disse...

Eu acho que a descrição que a imprensa está dando é incorreta. Eles dizem que houve uma redução do tumor quando na verdade o tumor continuou crescendo apenas mais devagar. Tem gente nos comentários do G1 dizendo que se a fosfo fosse dada por mais dias os animais estariam curados o que não é verdade. Basta ver os gráficos e verificar que os tumores estão crescendo e que a fosfo não cura nem câncer em camundongo. Quando se fala em redução do tumor em um ensaio clínico falamos realmente do tumor diminuir de tamanho o que não foi o caso nestes experimentos.

none disse...

Cara Lucia,

Obrigado, atualizei a postagem com sua observação.

Grato também pela visita.

[]s,

Roberto Takata

Gabriel Bergamaschi disse...

Legal seu artigo, Roberto Takata.
O Gene Repórter tem página do blog no Facebook?
Pergunto porque seria mais fácil para nos manter atualizados de seus novos textos e artigos.
Além de facilitar divulgação e compartilhamento na internet.

OBS: Leu o texto da Natália Pasternak do blog Café na Bancada?
http://cafe-na-bancada.com.br/index.php/fosfoetanolamina-na-festa-junina/

Abraço!

none disse...

Gabriel,

Obrigado pela visita e comentários.

O GR tem um perfil no fb: http://www.facebook.com/genereporter

Em relação ao texto do CnB, vi, sim. Tão logo eu tenha acesso à internet do meu computador irei incluir esse texto e o do Orsi na relação de artigos de DC sobre a Pho-S.
http://genereporter.blogspot.com.br/2015/10/os-bapho-s-da-fosfoetanolamina-sintetica.html?m=1

[]s,

Roberto Takata

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